Diagnóstico de la Fibrosis Quística (primera parte)

Mi profesor de cirugía, el recordado Dr. Luis Carrillo Maurtua, en una de sus clases magistrales sobre pancreatitis aguda, cuando describía de una manera tan estremecedoramente vívida el intenso e inconfundible dolor abdominal de esta enfermedad nos dijo al final, “sin embargo, la mayoría de los casos de pancreatitis aguda que van a ver, no serán así de típicos”. Y tenía razón, en la vida real, después de más de tres décadas de ejercer la medicina, uno termina convencido que para el diagnóstico de la mayoría de enfermedades relevantes hay que hacer un auténtico esfuerzo de observación, acopio de datos y reflexión ya que lo típico, como está descrito en los libros de medicina, ocurre más bien por excepción. Quizás esta sea la característica más fascinante de esta profesión. Por algo William Osler decía que “la medicina es el arte de la incertidumbre y la ciencia de la probabilidad”.

Cromosoma 7 CFTR genLa Fibrosis Quística no es una excepción. La forma típica de presentación de esta enfermedad, la de un niño de unos 2 años de edad con infección respiratoria (bronquitis, neumonía o sinusitis) persistente o recurrente, con deterioro progresivo de la función respiratoria, heces voluminosas, grasosas, de olor rancio y desnutrición, a pesar de buen apetito, se da pero pocas veces con esta combinación tan lógica y obvia de síntomas y signos. Después de todo, la Fibrosis Quística es una enfermedad que resulta de una mutación genética del gen que codifica la síntesis de una proteína llamada CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator – regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística), localizado en el brazo largo del cromosoma 7. Las posibles mutaciones de este gen son numerosas (se estima actualmente en cerca de 2,000 diferentes mutaciones). La expresión fenotípica (los síntomas de presentación) de estas mutaciones ocurre, como es predecible, en múltiples combinaciones.

CFTRLa proteína CFTR reside en la membrana apical de las células epiteliales que recubren las estructuras tubulares distribuidas por todo el cuerpo (por simplicidad, aquí las vamos a llamar ductos). CFTR funciona como un canal que facilita la salida de cloro y agua de la célula epitelial hacia el lumen (el espacio interior del ducto). Esta función es muy importante para humectar y mantener fluidas las secreciones que llegan al lumen de los ductos. El defecto básico de la Fibrosis Quística es la ausencia o mal funcionamiento de la proteína CFTR lo que ocasiona una incapacidad de mantener desatascados los ductos distribuidos por varias partes del cuerpo Por ejemplo, los bronquios y los ductos que intercomunican los senos paranales (aquellos que se enferman cuando hay sinusitis) están tapizados por una fina membrana epitelial que secreta una sustancia viscosa (moco) que normalmente está bien humectada y fluye libremente al exterior. En la Fibrosis Quística, este moco es extremadamente viscoso, seco, no fluye, se queda adherido al ducto, se acumula y lo obstruye. Esto explica los síntomas respiratorios recurrentes y las complicaciones infecciosas que padecen estos niños. Otro tanto ocurre en los ductos del páncreas que se atascan e impiden la salida de las enzimas digestivas, dificultando la digestión de los alimentos y originando el síndrome de malabsorción (principalmente de grasas) con pobre ganancia de peso y desnutrición.

Clases de mutaciones FQLa Fibrosis Quística involucra diversos grados y mecanismos de mal funcionamiento de las células epiteliales del intestino, sistema respiratorio, páncreas, hígado y vías biliares, sistema reproductivo y glándula sudoríparas. La severidad de la obstrucción de los ductos, la edad de presentación, el grado de compromiso de los diferentes sistemas ductales, varía según la mutación que está en juego. A la fecha se reconocen seis clases de mutaciones según cuál sea el defecto básico en la síntesis del CFTR. La tabla muestra las mutaciones más comunes, el tipo de defecto, las consecuencias y la forma de presentación clínica de cada una de estas seis clases. Las clases I, II y III son las formas más clásicas y más conocidas. Las clases IV, V y VI corresponden a las formas menos típicas y que pueden presentarse recién en la vida adulta. Se estima que un buen porcentaje de personas con estas formas atípicas de Fibrosis Quística viven sin saber que tienen esta enfermedad. Los médicos debemos aumentar nuestro grado de alerta acerca de la Fibrosis Quística, no solo porque el diagnóstico más precoz mejora el pronóstico considerablemente, sino porque hay formas clínicas menos severas pero trascendentes que pasan sin diagnóstico.

Referencias

  1. Orenstein DM, Rosenstein BJ, Stern RC, eds. Cystic Fibrosis Medical Care. Philadelphia: Lippincott Williams & wilkins, 2000
  2. CFTR.Info. CFTR Mutations. Understanding how CFTR mutations influence disease prognosis. http://www.cftr.info/about-cf/cftr-mutations/
  3. Petitt RS. Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator–Modifying Medications. http://www.medscape.com/viewarticle/768501_2

 

(12-67) Polietilenglicol 3350 a dosis altas es seguro y eficaz en niños para limpieza de colon en un solo día – ¿Podemos usarlo en estreñidos con impactación fecal?

Polietilenglicol (PEG) es un polímero inorgánico con peso molecular medio de 3350, soluble en agua, no absorbible y no metabolizable por bacterias colónicas. Actúa como laxante osmótico reteniendo en la luz intestinal el líquido y los electrolitos ingeridos, con absorción o eliminación neta de agua, sodio o potasio mínima o casi nula. Se dispone de PEG 3350 sin electrolitos o en combinación con electrolitos (ref) (ref).

Durante la última década se ha extendido el uso por los gastroenterólogos pediatras del PEG 3350 sin electrolitos a dosis altas para limpieza de colon antes de realizar una colonoscopia, a pesar de no estar aún aprobado por la FDA para tal uso en adultos ni en niños. Continue reading “(12-67) Polietilenglicol 3350 a dosis altas es seguro y eficaz en niños para limpieza de colon en un solo día – ¿Podemos usarlo en estreñidos con impactación fecal?”

(12-66) ¿Podría diagnosticarse precozmente atresia de vías biliares en neonatos a través de exámenes serológicos?

La atresia de vías biliares (AVB) es una enfermedad poco frecuente pero grave, que afecta a neonatos y lactantes. Se presenta aproximadamente en 5-32/100,000 nacidos vivos y es más común en el sexo femenino (ref). El retraso en el diagnóstico es un problema en todo el mundo y no ha variado mucho en las últimas tres décadas (ref). La detección precoz para realizar una intervención quirúrgica temprana (procedimiento de Kasai) se correlaciona con un buen pronóstico a largo plazo y viceversa (ref) (ref). No existen aun métodos diagnósticos no invasivos validados que permitan identificar con certeza a los niños que padecen AVB. Actualmente, el diagnóstico definitivo requiere colangiografía y biopsia hepática. La colangiografía por laparoscopia es un procedimiento sencillo; sin embargo, es invasivo y requiere un equipo experimentado no siempre disponible (ref).

Zai Song et al del Department of Pediatric Surgery, Children’s Hospital of Fudan University, Shanghai, China, evaluaron el valor diagnóstico de exámenes en sangre que faciliten la diferenciación entre AVB y otras enfermedades colestásicas en el neonato (ref). Los avances recientes en proteómica (estudio a gran escala de las proteínas, en particular su estructura y función) (ref) permiten descubrir biomarcadores en fluidos biológicos incluyendo el suero. Los investigadores utilizaron la tecnología SELDI-TOF-MS (Espectrometría de Masas en “Tiempo de Vuelo” mediante Desorción – Ionización por Láser de Superficie, una técnica de proteómica que analiza mezclas complejas de proteínas) para identificar potenciales patrones proteicos específicos de AVB; luego purificaron los biomarcadores proteicos candidatos utilizando HPLC (Cromatografía Líquida de Alta Resolución) y se cuantificaron por ELISA.

El estudio: Los investigadores obtuvieron muestras séricas de 42 bebés con AVB (antes del tratamiento quirúrgico), 38 bebés con colestasis neonatal por otras causas (No-AVB) y 36 controles sanos (HC). Los niños con AVB y colestasis neonatal No-AVB tenían diagnóstico confirmado por anatomía patológica. Los grupos fueron similares en edad y sexo. Se dividieron aleatoriamente en grupo de ensayo (22AVB, 20 No-AVB y 20 HC) y grupo de prueba (20 AVB, 18 no-AVB y 16 HC). Las muestras del grupo de ensayo se procesaron para identificar patrones proteicos específicos por SELDI-TOF-MS y las muestras del grupo de prueba para validar el modelo utilizado. Se identificaron y purificaron los biomarcadores proteicos, luego se estableció la sensibilidad (probabilidad de predecir AVB), especificidad (probabilidad de descartar AVB y el valor predictivo positivo de cada marcador.

Los resultados: Se encontraron 21 picos de proteínas regulados positivamente (concentración incrementada respecto a los grupos control) y 4 regulados negativamente (concentración disminuida respecto a los grupos control) en el grupo con AVB. Se seleccionaron dos potenciales marcadores proteicos, los cuales combinados tenían una sensibilidad de 95% y especificidad de 93%: Apo-CII (componente proteico de lipoproteínas de muy baja densidad y quilomicrones) y Apo-CIII (componente proteico de lipoproteínas de extremada baja densidad). Los niveles de Apo-CII fueron significativamente menores en AVB comparado a controles sanos y significativamente mayores respecto a colestasis neonatal No-AVB (AVB: 67.55±3.53, No-AVB: 59.83±4.96, HC: 99.32±9.07 ng/mL, p<0.05). Los niveles de Apo-CIII fueron significativamente mayores en AVB comparado a controles sanos y colestasis No-AVB (AVB: 1113±87.71, No-AVB: 703.4±67.82, HC: 786.5±75.0 ng/mL, p<0.05).

Las implicancias: Al estar en contacto con todos los tejidos, la sangre refleja el estado fisiológico y patológico del organismo. Los cambios séricos se producen antes que aparezcan síntomas clínicos y tienen valor para un diagnóstico precoz. El estudio sugiere que Apo-CII y Apo-CIII son buenos candidatos como biomarcadores para el diagnóstico de atresia de vías biliares y ambos pueden ser detectados y cuantificados por ELISA. Aunque dos estudios previos también identificaron Apo-CII como marcador de AVB (ref) (ref), el estudio que resumimos aquí es el primero que identifica Apo C-III como otro posible biomarcador de AVB. Si bien se requieren estudios adicionales confirmatorios con mayor número de población y en bebés con colestasis que aún no tengan diagnóstico etiológico, son hallazgos importantes con potencial aplicación clínica a futuro. No olvidemos que si un bebé presenta ictericia que persiste después de las 2 semanas de vida es indispensable determinar rápidamente si se trata de hiperbilirrubinemia directa o indirecta. Identificar a los bebés con colestasis (hiperbilirrubinemia directa) permite no retrasar el diagnóstico de AVB, con el método que esté disponible en el momento.

 

(11-46) Trasplante fecal?…sí, trasplante fecal, una alternativa para tratar la infección severa y recurrente por Clostridium difficile

  • La enfermedad causada por Clostridium difficile está aumentando en incidencia y severidad y se está haciendo más refractaria al tratamiento convencional, debido posiblemente a la emergencia de cepas más virulentas como la cepa BI/NAP1 recientemente descrita (ref) (ref) (ref) (ref). La infección primaria por C. difficile se trata usualmente con metronidazol (250 mg 4 veces al día o 500 mg 3 veces al día por 10–14 días, por vía oral) o vancomicina (125 mg 4 veces al día por 10–14 días, por vía oral) y descontinuando el antibiótico supuestamente causal, siempre que esto sea posible (ref). De 15% a 35% de pacientes tratados que experimentan una mejoría inicial, presentan recurrencia de los síntomas 7-14 días después de terminar el tratamiento; hasta 65% de estos pacientes desarrollan a la larga un patrón recurrente o crónico de la enfermedad (ref) (ref). El tratamiento de la primera recurrencia se puede hacer con el mismo medicamento con el cual hubo una buena respuesta en el primer episodio ya que no hay evidencia que el desarrollo de resistencia sea la razón de la recurrencia (ref). Para los casos con falla terapéutica, una alternativa es utilizar dosis altas de vancomicina (administrada en pulsos o reduciendo progresivamente la dosis, para minimizar los efectos colaterales) que parece funcionar mejor que metronidazol (ref). En las formas recurrentes, sin embargo, la tasa de complicaciones serias como íleo o megacolon tóxico aumenta considerablemente con cada recurrencia (ref).
  • Este panorama de resultados pobres con los tratamientos actuales para esta
    enfermedad así como la presentación de situaciones especiales en las que no se puede utilizar la vía oral para administrar el tratamiento, ha motivado la búsqueda
    de tratamientos alternativos o complementarios. El hecho que la recurrencia
    ocurra después de un tiempo relativamente corto (7 a 14 días) sugiere que se
    trata de recaída (a partir de esporas de C. difficile que quedan en el tracto gastrointestinal) más que de reinfección (por ambientes contaminados o insuficiente higiene). La falla del huésped para montar una respuesta adecuada con anticuerpos tipo IgM o IgG contra la toxina A del C. difficile, una función defensiva que decae con la edad, es uno de los factores que posiblemente contribuyen a la recurrencia de la infección (ref). Es posible también que el tratamiento con metronidazol o vancomicina alteren la función protectora de la flora colónica normal estableciendo un círculo vicioso que hace al paciente más vulnerable a la recurrencia.
  • El tratamiento concomitante y/o complementario con probióticos es una alternativa razonable y prometedora aunque la evidencia acerca de su eficacia y seguridad es todavía muy limitada. Un metanálisis de 25 ensayos clínicos encontró que tres tipos de probióticos (Saccharomyces boulardii, Lactobacillus rhamnosus GG y una mezcla de L. acidophilus y B. bifidum) reducen significativamente el desarrollo de diarrea asociada a antibióticos (ref); el análisis de otros seis ensayos clínicos, de los cuales dos habían utilizado S. boulardii y los otros cuatro una variedad de otro tipo de probióticos, mostró que sólo S. boulardii, administrado por cuatro semanas, fue efectivo para reducir la recurrencia de enfermedad por C. difficile tratada inicialmente con metronidazol o vancomicina (ref). En otra revisión sistemática enfocada en ensayos clínicos diseñados para evaluar la eficacia de los probióticos en la prevención o tratamiento de la diarrea asociada a C. difficile, se resalta la heterogeneidad de los estudios en el probiótico elegido, la dosis utilizada y el criterio para diagnosticar la enfermedad que hace muy difícil sacar conclusiones válidas, indicando los autores que hacen falta estudios mejor diseñados y con mayor tamaño muestral antes de recomendar el uso rutinario de probióticos para prevenir o tratar esta infección (ref).
  • El trasplante fecal (llamado también eufemísticamente trasplante de microbiota
    intestinal o bacterioterapia fecal) es un procedimiento terapéutico que consiste en administrar una suspensión líquida de heces de un donante sano a un individuo enfermo con el propósito de restablecer su microbiota intestinal, cuando la alteración de esta microbiota es la causa de su enfermedad. La suspensión se
    administra en forma de enema o por sonda naso-gástrica o naso-duodenal o
    mediante colonoscopía (en el colon derecho) (ref). Aunque esta terapia se ha utilizado con cierto éxito en una variedad de enfermedades gastrointestinales como síndrome de intestino irritable y enfermedad inflamatoria intestinal (ref), su principal aplicación actual es en el tratamiento de la infección severa y recurrente por C. difficile, cuando fracasa el tratamiento estándar (ref) (ref). Es un
    procedimiento sencillo, de bajo costo y altamente efectivo que erradica la
    infección y restablece la microbiota normal. El primer trasplante fecal en la
    historia de la medicina moderna se hizo en 1958 en el tratamiento de colitis
    pseudomembranosa fulminante (ref). Pese al notable éxito conseguido en los casos tratados con esta técnica –92% de curación (ref)–, el reducido número de pacientes trasplantados hasta la fecha (poco más de 300 casos en diferentes centros del mundo) se debe posiblemente a temores sobre su seguridad y prejuicios sobre su aceptabilidad. Tres revisiones sistemáticas publicadas
    este año sobre esta terapia resaltan su elevado índice curativo (especialmente
    en casos más graves y complicados) y la casi ausencia de eventos adversos,
    auque señalan asimismo la necesidad de más estudios, mejor diseñados ya que su efectividad depende de la vía de administración, la cantidad de solución
    administrada, las características del donante y el tipo de tratamiento utilizado antes del trasplante(ref) (ref) (ref). En un editorial publicado también este año, Brandt LJ y col. proponen que el trasplante fecal sea “elevado lo antes posible a tratamiento de primera línea en pacientes con infección severa y deteriorante por C. difficile y sus complicaciones” (ref).

(11-23) Monitoreo del reflujo con pHmetría e impedanciometría multicanal intraluminal: cambia las decisiones clínicas conocer el resultado?

El propósito de este estudio hecho en el Hospital de Niños de Boston fue comprobar si los resultados de pHmetría y/o impedanciometría esofágicas influyen en las decisiones clínicas tomadas por los médicos que ven primariamente niños con posible enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD). Cincuenta niños con posible GERD fueron referidos por su médico primario (23 pediatras gastroenterólogos) para evaluación mediante impedanciometría con pH utilizando una sonda multicanal intraesofágica. El
procedimiento fue realizado por un mismo especialista en todos los casos quien no tenía información sobre las características clínicas de los pacientes. Terminado el procedimiento en cada caso, se comunicó al médico primario inicialmente sólo el resultado de la pHmetría y se le preguntó si con este resultado cambiaría su manejo clínico del caso; registrada su respuesta, a continuación se le comunicó el resultado de la impedanciometría y se le preguntó lo mismo. El manejo clínico fue modificado en 40% de los pacientes por el resultado de la pHmetría, en un 22% adicional por el resultado de la impedanciometría y no fue influido o modificado en un 38% de los pacientes por cualquiera de los dos resultados. En ningún caso la decisión clínica fue
influenciada porque el procedimiento se haya hecho con el paciente en o fuera de tratamiento de supresión de ácido. En los casos que el médico primario decidió hacer un cambio en su manejo una vez conocido el resultado, el cambio consistió generalmente en incrementar la terapia de supresión de ácido. Según los autores, el resultado de este estudio sugiere que si fuera necesario el monitoreo del reflujo, la pHmetría sola podría ser suficiente para proporcionar información clínica en la mayoría de casos. (ref)

(11-22) Cuál es la mejor posición para un paciente después de una colonoscopía?

En vista de no haber un sustento basado en evidencias que justifique colocar a los pacientes en determinada posición después de una colonoscopía, enfermeras del Hospital General de Rochester, Nueva York decidieron evaluar cuál de tres posiciones posibles (lateral izquierda, lateral derecha o supina) es la más efectiva para facilitar la
eliminación del aire insuflado y proporcionar al paciente alivio y confort después del procedimiento. Para este propósito, colocaron a 512 pacientes en forma secuencial en una de tres posiciones (168-174 pacientes por posición), inmediatamente después de terminado el procedimiento. Cada 15 minutos evaluaron dolor, distensión, signos vitales y pasaje de flatos. Utilizaron una escala de intensidad del 1 al 10 para evaluar el dolor abdominal y la distensión. Encontraron que la posición lateral izquierda fue significativamente mejor que las otras dos posiciones para facilitar la eliminación de flatos y aliviar la distensión abdominal inicialmente. Después de 30 minutos, la mayoría de pacientes habían eliminado el aire insuflado y se sentían confortables
independientemente de la posición en la que estuvieron, aunque los pacientes que estuvieron en lateral izquierdo lo eliminaron más rápidamente. (ref)