- La enfermedad causada por Clostridium difficile está aumentando en incidencia y severidad y se está haciendo más refractaria al tratamiento convencional, debido posiblemente a la emergencia de cepas más virulentas como la cepa BI/NAP1 recientemente descrita (ref) (ref) (ref) (ref). La infección primaria por C. difficile se trata usualmente con metronidazol (250 mg 4 veces al día o 500 mg 3 veces al día por 10–14 días, por vía oral) o vancomicina (125 mg 4 veces al día por 10–14 días, por vía oral) y descontinuando el antibiótico supuestamente causal, siempre que esto sea posible (ref). De 15% a 35% de pacientes tratados que experimentan una mejoría inicial, presentan recurrencia de los síntomas 7-14 días después de terminar el tratamiento; hasta 65% de estos pacientes desarrollan a la larga un patrón recurrente o crónico de la enfermedad (ref) (ref). El tratamiento de la primera recurrencia se puede hacer con el mismo medicamento con el cual hubo una buena respuesta en el primer episodio ya que no hay evidencia que el desarrollo de resistencia sea la razón de la recurrencia (ref). Para los casos con falla terapéutica, una alternativa es utilizar dosis altas de vancomicina (administrada en pulsos o reduciendo progresivamente la dosis, para minimizar los efectos colaterales) que parece funcionar mejor que metronidazol (ref). En las formas recurrentes, sin embargo, la tasa de complicaciones serias como íleo o megacolon tóxico aumenta considerablemente con cada recurrencia (ref).
- Este panorama de resultados pobres con los tratamientos actuales para esta
enfermedad así como la presentación de situaciones especiales en las que no se puede utilizar la vía oral para administrar el tratamiento, ha motivado la búsqueda
de tratamientos alternativos o complementarios. El hecho que la recurrencia
ocurra después de un tiempo relativamente corto (7 a 14 días) sugiere que se
trata de recaída (a partir de esporas de C. difficile que quedan en el tracto gastrointestinal) más que de reinfección (por ambientes contaminados o insuficiente higiene). La falla del huésped para montar una respuesta adecuada con anticuerpos tipo IgM o IgG contra la toxina A del C. difficile, una función defensiva que decae con la edad, es uno de los factores que posiblemente contribuyen a la recurrencia de la infección (ref). Es posible también que el tratamiento con metronidazol o vancomicina alteren la función protectora de la flora colónica normal estableciendo un círculo vicioso que hace al paciente más vulnerable a la recurrencia. - El tratamiento concomitante y/o complementario con probióticos es una alternativa razonable y prometedora aunque la evidencia acerca de su eficacia y seguridad es todavía muy limitada. Un metanálisis de 25 ensayos clínicos encontró que tres tipos de probióticos (Saccharomyces boulardii, Lactobacillus rhamnosus GG y una mezcla de L. acidophilus y B. bifidum) reducen significativamente el desarrollo de diarrea asociada a antibióticos (ref); el análisis de otros seis ensayos clínicos, de los cuales dos habían utilizado S. boulardii y los otros cuatro una variedad de otro tipo de probióticos, mostró que sólo S. boulardii, administrado por cuatro semanas, fue efectivo para reducir la recurrencia de enfermedad por C. difficile tratada inicialmente con metronidazol o vancomicina (ref). En otra revisión sistemática enfocada en ensayos clínicos diseñados para evaluar la eficacia de los probióticos en la prevención o tratamiento de la diarrea asociada a C. difficile, se resalta la heterogeneidad de los estudios en el probiótico elegido, la dosis utilizada y el criterio para diagnosticar la enfermedad que hace muy difícil sacar conclusiones válidas, indicando los autores que hacen falta estudios mejor diseñados y con mayor tamaño muestral antes de recomendar el uso rutinario de probióticos para prevenir o tratar esta infección (ref).
- El trasplante fecal (llamado también eufemísticamente trasplante de microbiota
intestinal o bacterioterapia fecal) es un procedimiento terapéutico que consiste en administrar una suspensión líquida de heces de un donante sano a un individuo enfermo con el propósito de restablecer su microbiota intestinal, cuando la alteración de esta microbiota es la causa de su enfermedad. La suspensión se
administra en forma de enema o por sonda naso-gástrica o naso-duodenal o
mediante colonoscopía (en el colon derecho) (ref). Aunque esta terapia se ha utilizado con cierto éxito en una variedad de enfermedades gastrointestinales como síndrome de intestino irritable y enfermedad inflamatoria intestinal (ref), su principal aplicación actual es en el tratamiento de la infección severa y recurrente por C. difficile, cuando fracasa el tratamiento estándar (ref) (ref). Es un
procedimiento sencillo, de bajo costo y altamente efectivo que erradica la
infección y restablece la microbiota normal. El primer trasplante fecal en la
historia de la medicina moderna se hizo en 1958 en el tratamiento de colitis
pseudomembranosa fulminante (ref). Pese al notable éxito conseguido en los casos tratados con esta técnica –92% de curación (ref)–, el reducido número de pacientes trasplantados hasta la fecha (poco más de 300 casos en diferentes centros del mundo) se debe posiblemente a temores sobre su seguridad y prejuicios sobre su aceptabilidad. Tres revisiones sistemáticas publicadas
este año sobre esta terapia resaltan su elevado índice curativo (especialmente
en casos más graves y complicados) y la casi ausencia de eventos adversos,
auque señalan asimismo la necesidad de más estudios, mejor diseñados ya que su efectividad depende de la vía de administración, la cantidad de solución
administrada, las características del donante y el tipo de tratamiento utilizado antes del trasplante(ref) (ref) (ref). En un editorial publicado también este año, Brandt LJ y col. proponen que el trasplante fecal sea “elevado lo antes posible a tratamiento de primera línea en pacientes con infección severa y deteriorante por C. difficile y sus complicaciones” (ref).
(11-45) Aumenta la tasa de erradicación de Helicobacter pylori añadiendo antioxidantes como vitaminas C y E a la terapia triple estándar?
En un ensayo clínico aleatorizado, de etiqueta abierta, no controlado con placebo, Sezikli M et al del Haydarpaşa Numune Research and Education Hospital, Estambul, Turquía, asignaron aleatoriamente 200 pacientes infectados con H. pylori a dos grupos de tratamiento. En el grupo A, los pacientes (n = 160) recibieron lansoprazol 30 mg b.i.d., amoxicilina 1000 mg b.i.d. y claritromicina 500 mg b.i.d. (tratamiento triple estándar) por 14 días más vitamina C 500 mg b.i.d. y vitamina E 200 IU b.i.d. por 30 días. En el grupo B, los pacientes (n = 40) recibieron únicamente el tratamiento triple estándar por 14 días. La erradicación de H. pylori se midió mediante el test de urea en aliento (UBT) que se hizo 4-6 semanas después de completar el tratamiento. En el grupo A se logró erradicación de H. pylori en 132 pacientes (82.5% en el análisis de intención-de-tratamiento [ITT] con 160 pacientes y 84% en el análisis por-protocolo [PP] con 157 pacientes). En el grupo B, la tasa de erradicación de H. pylori fue de 45% de los 40 pacientes incluidos en el análisis ITT y 47.4% de los 38 pacientes incluidos en el análisis PP. La tasa de erradicación fue significativamente mayor en el grupo A que en el grupo B (P < 0.005) (ref).
- Este no es el primer estudio que se hace agregando coadyuvantes al tratamiento estándar (y sus variantes) para erradicación de la infección por H. pylori. El mismo grupo de Turquía publicó en 2009 los resultados de un ensayo clínico suplementando el tratamiento cuádruple (lansoprazol, amoxicilina, claritromicina y subcitrato de bismuto) con vitamina C y vitamina E y encontraron básicamente lo mismo: la erradicación en el grupo suplementado fue significativamente superior (91.3%) que en el grupo no suplementado (60%) (ref).
- Estos hallazgos, sin embargo, contrastan con los resultados de otro estudio hecho en Taiwán en el que suplementaron el tratamiento triple (lansoprazol, amoxicilina y metronidazol, por una semana) con 250 mg de vitamina C b.i.d. y 200 IU de vitamina E b.i.d., por seis semanas; la tasa de erradicación fue de 40% en el grupo suplementado y 59.1% en el grupo no suplementado y en los pacientes con cepas sensibles a metronidazol, la erradicación se redujo de 80% en los no suplementados a 53.1% en los suplementados (ref).
- Años después, el mismo grupo de Taiwán, en otro ensayo clínico de tres brazos con vitamina C (500 mg b.i.d.) y tratamiento triple (omeprazol, amoxicilina y claritromicina 250 mg b.i.d. o 500 mg b.i.d.) por una semana, encontró que en la infección con cepas resistentes a claritromicina la tasa de erradicación fue de sólo 34% independientemente de si recibía o no el suplemento de vitamina C; en cambio, si la cepa era sensible a claritromicina, la tasa de erradicación de H. pylori fue alta (alrededor de 85%) tanto con la dosis completa de claritromicina (500 mg b.i.d.) como con la dosis reducida (250 mg b.i.d.) suplementada con vitamina C; la erradicación con la dosis reducida sin el suplemento de vitamina C fue de sólo 68% (p = 0.03, claritromicina 250 sin vitamina C versus claritromicina 250 con vitamina C) (ref).
- El conjunto de estos estudios sugiere que la administración de antioxidantes como vitamina C y vitamina E, como coadyuvantes en el tratamiento de la infección por H. pylori, podría mejorar la eficacia de erradicación de la infección; sin embargo, este efecto tendría que ver de una u otra manera con la susceptibilidad o resistencia de la bacteria a un determinado antimicrobiano.
(11-44) El esquema cuádruple (pantoprazol, tetraciclina, metronidazol y bismuto) dos veces al día, es altamente efectivo para erradicación de Helicobacter pylori sea en 14 o 10 días de tratamiento
El incremento de resistencia del Helicobacter pylori a los antibióticos está ocasionando tasas de erradicación cada vez más bajas con el tratamiento triple clásico (inhibidor de
bomba de protones y dos antibióticos) (ref) (ref) (ref) y está estimulando el ensayo de esquemas terapéuticos alternativos (ref) (ref) (ref) (ref) (ref). Médicos del Istituto di Clinica Medica de la Universidad de Sassari, Cerdeña, Italia vienen estudiando este tema desde hace más de 10 años. En un ensayo clínico publicado en 1999, el grupo reportó tasas de erradicación de 55% a 57% con tres esquemas de tratamiento triple que correlacionaban con el porcentaje de cepas de H. pylori resistentes a uno u otro de los antibióticos usados (ref). Más adelante, con la introducción de preparados coloidales de bismuto, el grupo ensayó un esquema cuádruple con omeprazol, tetraciclina, metronidazol y subcitrato de bismuto por 14 días que elevó la tasa de erradicación a 95% – 98% como tratamiento primario o de rescate (en pacientes que habían fallado con tratamientos previos) (ref) (ref). Debido a que muchos pacientes se quejaban por lo prolongado del tratamiento (14 días), el grupo decidió evaluar la eficacia de erradicación con el régimen cuádruple administrado por 10 en lugar de 14 días (ref). Para esto, diseñaron un ensayo clínico de no-inferioridad, de etiqueta abierta, en el que participaron pacientes dispépticos con infección por H. pylori que no habían recibido tratamiento previo alguno. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir 20 mg de pantoprazol, 500 mg de tetraciclina, 500 mg de metronidazol y 240 mg de subcitrato de bismuto dos veces al día (con las comidas del mediodía y de la noche) por 10 o 14 días. La erradicación se definió como resultado negativo de la prueba de urea en aire espirado (UBT) y/o histología negativa 4-6 semanas después de terminado el tratamiento. En total, participaron en el estudio 417 pacientes (153 hombres, 264 mujeres, edad media 52 años). La tasa de tratamiento exitoso fue esencialmente idéntica con 14 o 10 días de tratamiento tanto en el análisis por-protocolo (96% [95% CI, 92-98] versus 95% [95% CI, 91-98] para 14 y 10 días, respectivamente) como en el análisis de intención-de-tratamiento (92% [95% CI, 87-95] versus 92% [95% CI, 88-96] para 14 y 10 días, respectivamente). La adherencia al tratamiento fue excelente en ambos grupos. Los efectos colaterales fueron en general mínimos en ambos grupos aunque fatiga, malestar y vómitos ocurrieron con más frecuencia en el grupo de 14 días. El costo del régimen de 10 días fue aproximadamente 25% menor que el de 14 días. Los autores concluyen que la terapia cuádruple con bismuto proporciona una tasa alta de erradicación (92% a 95%) independientemente de si se adminsitra en 10 o 14 días (ref).
(11-36) Metronidazol o Saccharomyces boulardii es mejor que placebo en la infección sintomática por Blastocystis hominis
Niños con síntomas abdominales (dolor abdominal, diarrea, náusea o vómitos, flatulencia) por al menos dos semanas, examen fecal positivo a Blastocystis hominis por microscopia y ausencia de enfermedades concomitantes fueron enrolados en un ensayo clínico para comparar la eficacia clínica y parasitológica de metronidazol (30 mg/kg dos veces al día por 10 días) o Saccharomyces boulardii (250 mg dos veces al día por 10 días) versus placebo. El propósito de este ensayo fue demostrar que el tratamiento es superior al no tratamiento y que S. boulardii puede ser igualmente eficaz como metronidazol, en niños inmunocompetentes con infección sintomática por B. hominis. Los niños elegibles fueron incluidos en uno de los tres grupos de tratamiento en forma aleatoria siguiendo un modelo simple-ciego. Se incluyeron 18 niños en el grupo A (S. boulardii), 15 en el grupo B (metronidazol) y 15 en el grupo C (placebo). La evaluación clínica y parasitológica se repitió a los 15 y 30 días después de la inclusión. Los niños en el grupo placebo que continuaron sintomáticos o que seguían excretando B. hominis en las heces en el día 15 fueron tratados con metronidazol por 10 días. Las características demográficas y clínicas de los tres grupos al momento de la inclusión fueron estadísticamente similares. Cura clínica en el día 15 se observó en 77.7%, 66.6% y 40% de los niños del grupo A, B y C, respectivamente (P < 0.05 grupo A vs. grupo C; P > 0.05 grupo B vs. grupo C, P > 0,05 grupo A vs. grupo B). Desaparición de los quistes de B. hominis en las heces en el día 15 ocurrió en 72.2%, 80% y 26.6% de los niños del grupo A, B y C, respectivamente (P < 0.05 grupo A vs. grupo C; P < 0.05 grupo B vs. grupo C; P > 0.05 grupo A vs. grupo B). En el día 30, la cura clínica subió a 94.4% y 73.3% (P > 0.05) y la cura parasitológica a 94.4% y 93.3% (P > 0.05) en el grupo A y grupo B, respectivamente. Estos resultados cuestionan el consenso actual que considera que B. hominis no es necesariamente un patógeno intestinal (cit) y muestran que el tratamiento de la infección sintomática por este parásito es beneficioso desde el punto de vista clínico y parasitológico. Interesantemente, este estudio se adiciona a otros ensayos previos que muestran que S. boulardii tiene propiedades antiparasitarias contra protozoarios como E. histolytica (cit) y Giardia (cit). (ref)