Tag: flora intestinal

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(12-55) Es Candida albicans un patógeno intestinal?

Este artículo está dedicado con gratitud y aprecio al Dr. Raúl León Barúa, maestro de numerosas generaciones de médicos  en el Perú que se han nutrido de sus enseñanzas y pensamiento visionario. Hace poco más de 30 años el Dr. León Barúa insistía que Candida albicans era patógena sólo cuando estaba en su forma filamentosa (hifas) y no en la de levadura, como tan elegantemente lo muestran ahora los investigadores cuyo artículo resumimos y comentamos a continuación – ESL

En el numero de febrero 2012 de la revista Nature Reviews Microbiology (ref), NA Gow et al de la Aberdeen Fungal Group, School of Medical Sciences, Institute of Medical Sciences, University of Aberdeen, Aberdeen, UK hacen una revisión del proceso de morfogénesis por el que Candida albicans se transforma de la forma comensal (levadura) a la forma invasiva, filamentosa (hifas) y de cómo el huésped tolera la cándida cuando está en levadura y la rechaza cuando está en su forma filamentosa. Esta propiedad de polimorfismo en el ciclo de vida de C. albicans la presentan también varios otros hongos patógenos como Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis, Penicillium marneffei y Blastomycoides dermatitidis. Una diferencia notable, sin embargo, es que C. albicans crece en las dos formas en el intestino humano (ref), mientras los otros hongos hacen la fase filamentosa obligatoriamente en el medio ambiente y se convierten a la forma de levadura sólo cuando entran en contacto con tejido humano (ref).

La piel, la  mucosa genital y la mucosa bucal e intestinal están colonizadas por C. albicans en 30-70% de individuos sanos (ref). Normalmente es una cantidad relativamente pequeña de levaduras que está sólo en la superficie, no daña la célula epitelial y por tanto no estimula las células dendríticas del epitelio ni despierta una respuesta de rechazo de los macrófagos de la mucosa subyacente. El huésped debe disponer de mecanismos para mantener la cantidad de C. albicans debajo de un umbral de tolerancia así como distinguir la forma no-patógena (levadura) de la forma invasiva filamentosa para mantener la homeostasis (ref). Cuando se altera la composición de la flora bacteriana comensal de las superficies mucosas o si falla el sistema inmune de reconocimiento, como ocurre en las enfermedades por inmunodeficiencia, las levaduras de C. albicans se multiplican, se transforman en su forma filamentosa, invaden el epitelio hasta la mucosa y eventualmente los vasos sanguíneos (ref) (ref). El espectro de la enfermedad invasiva puede ir desde una infección circunscrita a la mucosa (p.ej., muguet oral o candidiasis vulvovaginal) hasta enfermedades severas como infección sistémica (candidemia) o candidiasis mucocutánea crónica. Se ha propuesto también que una respuesta inmunológica distorsionada a C. albicans podría ser la base fisiopatológica de la auto-inflamación que ocurre en la enfermedad de Crohn (ref).

C. albicans invade el epitelio sea por endocitosis o directamente. Las hifas son más eficientes que las levaduras para inducir endocitosis lo que hace suponer que la conversión de levadura a hifa implica una modificación en la composición proteica de su pared celular que facilita la fijación a receptores de la célula epitelial que inician la endocitosis (ref). La invasión por penetración directa es casi completamente una función de las hifas y no de la levadura y conlleva un daño de la célula epitelial (ref). Por otro lado, el sistema inmune del huésped deja de reconocer como no-patógeno a C. albicans cuando se transforma en hifas y algunos experimentos demuestran que este cambio de reconocimiento tiene que ver con el contenido de quitina que es 3-5 veces mayor en la pared celular de las hifas que en las levaduras (ref) y que la quitina en las levaduras no está expuesta como proteína de superficie porque reside principalmente en la cicatriz de gemación, estructura que las hifas no tienen (ref). Esta diferencia es importante porque la quitina bloquea el reconocimiento de C. albicans por el sistema inmune (ref), un paso esencial para iniciar los mecanismos de defensa del huésped.

Aunque se ha avanzado bastante en la dilucidación de los mecanismos por los cuales el sistema inmune del huésped discrimina entre invasión y colonización de la mucosa por C. albicans, el modelo completo de está interacción está sólo parcialmente descubierto. Los autores especulan que estos hallazgos pudieran ser relevantes también para entender los mecanismos de tolerancia y rechazo del huésped hacia otros hongos y bacterias (ref).

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(12-54) Qué es el Lactobacillus GG?

Lactobacillus GG (LGG) es una bacteria probiótica descubierta en 1985 por los doctores Sherwood H. Gorbach y Barry R Goldin, de la Tufts University, Boston, de quienes adquirió su nombre (Gorbach Goldin). Su nombre científico completo es Lactobacillus rhamnosus GG y pertenece a los probióticos del grupo Lactobacillus spp junto con otras 5 especies. Los otros grupos probióticos son Bifidobacterium spp (5 especies), Streptococcus salivarius (1 especie), Lactococcus lactis (1 especie), Enterococcus faecium (1 especie) y Saccharomyces boulardii (1 especie). Los probióticos son microrganismos no dañinos que tienen aplicaciones terapéuticas para una diversidad de enfermedades. Los probióticos son por lo general bacterias, con excepción del S. boulardii que es una levadura pero con propiedades probióticas comprobadas. Los efectos beneficiosos potenciales de los probióticos son: 1) prevenir la colonización de un hábitat determinado por patógenos exógenos, 2) desplazar a un patógeno de su hábitat, 3) neutralizar o evitar la actividad perjudicial de algún miembro de la flora nativa, 4) estimular el sistema inmune y 5) proveer alguna actividad metabólica que el huésped necesita y no produce en forma natural. Sus aplicaciones terapéuticas de mayor interés y más estudiadas están centradas en el aparato gastrointestinal. Idealmente, un probiótico para uso intestinal debe tener las siguientes características: 1) ser de origen humano, 2) capaz de atravesar la barrera gástrica ácida sin deteriorarse, 3) capaz de colonizar la superficie intestinal, 4) actuar contra los patógenos por más de un mecanismo, 5) mostrar su efecto beneficioso rápidamente y 6) soportar el proceso de manufactura sin pérdida de potencia. El LGG está entre los pocos microrganismos probióticos que tienen todas estas propiedades. Los probióticos de los géneros Lactobacillus y Bifidobacterium son los más investigados y sobre los que se dispone de mucha más información acerca de su uso, eficacia y tolerabilidad. Los beneficios del LGG reportados en la literatura médica son: 1) disminuye el curso de la diarrea inducida por antibióticos (ref), 2) disminuye la duración de la diarrea en la colitis causada por C. difficile (ref), 3) protege contra la diarrea del viajero (ref), 4) reduce la duración de la diarrea debida a rotavirus (ref), 5) previene la diarrea inducida por rotavirus (ref), 6) reduce la frecuencia de asma en lactantes cuando se administra a la madre durante y después del embarazo (ref) y 7) reduce el riesgo de neumonía adquirida en el hospital (ref).

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(11-46) Trasplante fecal?…sí, trasplante fecal, una alternativa para tratar la infección severa y recurrente por Clostridium difficile

  • La enfermedad causada por Clostridium difficile está aumentando en incidencia y severidad y se está haciendo más refractaria al tratamiento convencional, debido posiblemente a la emergencia de cepas más virulentas como la cepa BI/NAP1 recientemente descrita (ref) (ref) (ref) (ref). La infección primaria por C. difficile se trata usualmente con metronidazol (250 mg 4 veces al día o 500 mg 3 veces al día por 10–14 días, por vía oral) o vancomicina (125 mg 4 veces al día por 10–14 días, por vía oral) y descontinuando el antibiótico supuestamente causal, siempre que esto sea posible (ref). De 15% a 35% de pacientes tratados que experimentan una mejoría inicial, presentan recurrencia de los síntomas 7-14 días después de terminar el tratamiento; hasta 65% de estos pacientes desarrollan a la larga un patrón recurrente o crónico de la enfermedad (ref) (ref). El tratamiento de la primera recurrencia se puede hacer con el mismo medicamento con el cual hubo una buena respuesta en el primer episodio ya que no hay evidencia que el desarrollo de resistencia sea la razón de la recurrencia (ref). Para los casos con falla terapéutica, una alternativa es utilizar dosis altas de vancomicina (administrada en pulsos o reduciendo progresivamente la dosis, para minimizar los efectos colaterales) que parece funcionar mejor que metronidazol (ref). En las formas recurrentes, sin embargo, la tasa de complicaciones serias como íleo o megacolon tóxico aumenta considerablemente con cada recurrencia (ref).
  • Este panorama de resultados pobres con los tratamientos actuales para esta
    enfermedad así como la presentación de situaciones especiales en las que no se puede utilizar la vía oral para administrar el tratamiento, ha motivado la búsqueda
    de tratamientos alternativos o complementarios. El hecho que la recurrencia
    ocurra después de un tiempo relativamente corto (7 a 14 días) sugiere que se
    trata de recaída (a partir de esporas de C. difficile que quedan en el tracto gastrointestinal) más que de reinfección (por ambientes contaminados o insuficiente higiene). La falla del huésped para montar una respuesta adecuada con anticuerpos tipo IgM o IgG contra la toxina A del C. difficile, una función defensiva que decae con la edad, es uno de los factores que posiblemente contribuyen a la recurrencia de la infección (ref). Es posible también que el tratamiento con metronidazol o vancomicina alteren la función protectora de la flora colónica normal estableciendo un círculo vicioso que hace al paciente más vulnerable a la recurrencia.
  • El tratamiento concomitante y/o complementario con probióticos es una alternativa razonable y prometedora aunque la evidencia acerca de su eficacia y seguridad es todavía muy limitada. Un metanálisis de 25 ensayos clínicos encontró que tres tipos de probióticos (Saccharomyces boulardii, Lactobacillus rhamnosus GG y una mezcla de L. acidophilus y B. bifidum) reducen significativamente el desarrollo de diarrea asociada a antibióticos (ref); el análisis de otros seis ensayos clínicos, de los cuales dos habían utilizado S. boulardii y los otros cuatro una variedad de otro tipo de probióticos, mostró que sólo S. boulardii, administrado por cuatro semanas, fue efectivo para reducir la recurrencia de enfermedad por C. difficile tratada inicialmente con metronidazol o vancomicina (ref). En otra revisión sistemática enfocada en ensayos clínicos diseñados para evaluar la eficacia de los probióticos en la prevención o tratamiento de la diarrea asociada a C. difficile, se resalta la heterogeneidad de los estudios en el probiótico elegido, la dosis utilizada y el criterio para diagnosticar la enfermedad que hace muy difícil sacar conclusiones válidas, indicando los autores que hacen falta estudios mejor diseñados y con mayor tamaño muestral antes de recomendar el uso rutinario de probióticos para prevenir o tratar esta infección (ref).
  • El trasplante fecal (llamado también eufemísticamente trasplante de microbiota
    intestinal o bacterioterapia fecal) es un procedimiento terapéutico que consiste en administrar una suspensión líquida de heces de un donante sano a un individuo enfermo con el propósito de restablecer su microbiota intestinal, cuando la alteración de esta microbiota es la causa de su enfermedad. La suspensión se
    administra en forma de enema o por sonda naso-gástrica o naso-duodenal o
    mediante colonoscopía (en el colon derecho) (ref). Aunque esta terapia se ha utilizado con cierto éxito en una variedad de enfermedades gastrointestinales como síndrome de intestino irritable y enfermedad inflamatoria intestinal (ref), su principal aplicación actual es en el tratamiento de la infección severa y recurrente por C. difficile, cuando fracasa el tratamiento estándar (ref) (ref). Es un
    procedimiento sencillo, de bajo costo y altamente efectivo que erradica la
    infección y restablece la microbiota normal. El primer trasplante fecal en la
    historia de la medicina moderna se hizo en 1958 en el tratamiento de colitis
    pseudomembranosa fulminante (ref). Pese al notable éxito conseguido en los casos tratados con esta técnica –92% de curación (ref)–, el reducido número de pacientes trasplantados hasta la fecha (poco más de 300 casos en diferentes centros del mundo) se debe posiblemente a temores sobre su seguridad y prejuicios sobre su aceptabilidad. Tres revisiones sistemáticas publicadas
    este año sobre esta terapia resaltan su elevado índice curativo (especialmente
    en casos más graves y complicados) y la casi ausencia de eventos adversos,
    auque señalan asimismo la necesidad de más estudios, mejor diseñados ya que su efectividad depende de la vía de administración, la cantidad de solución
    administrada, las características del donante y el tipo de tratamiento utilizado antes del trasplante(ref) (ref) (ref). En un editorial publicado también este año, Brandt LJ y col. proponen que el trasplante fecal sea “elevado lo antes posible a tratamiento de primera línea en pacientes con infección severa y deteriorante por C. difficile y sus complicaciones” (ref).
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(11-39) Una radiografía simple de abdomen y la prueba de aire espirado con lactulosa pueden ser útiles para evaluar y entender los síntomas abdominales en pacientes con Síndrome de Intestino Irritable

Entre 50% a 90% de pacientes con Síndrome de Intestino Irritable (IBS) tienen síntomas relacionados con exceso de gas en el intestino independientemente de si su molestia principal es diarrea, estreñimiento o dolor abdominal (ref) (ref). El gas intestinal se puede visualizar fácilmente con una radiografía de abdomen simple habiéndose desarrollado una técnica para cuantificar el volumen de gas intestinal (GVS) digitalizando las imágenes (ref) (ref). La prueba de aire espirado con lactulosa (LBT) se usa en la práctica clinica para detectar la presencia de sobrecrecimiento bacteriano en intestino delgado (SIBO). Aunque LBT puede adolecer de cierta precisión para el diagnóstico de SIBO (ref), en particular cuando hay que reconocer el pico de elevación de hidrógeno que corresponde al gas producido en el intestino delgado y distinguirlo del que ocurre cuando la lactulosa llega al colon, esta prueba indiscutiblemente mide la cantidad de gas que se produce cuando las bacterias intestinales fermentan la lactulosa ingerida.

Con estas premisas en cuenta, investigadores del Gangnam Severance Hospital de Seul, Corea midieron el GVS y lo compararon con los resultados de la prueba LBT y un sistema de puntaje de síntomas gastrointestinales en 84 pacientes adultos con IBS, 24 con otras formas de desorden intestinal funcional (FBD) y 25 sujetos sanos, con la finalidad de clarificar la relación entres estos tres factores (ref). A cada participante se le aplicó un cuestionario graduable con puntos de siete síntomas principales (dolor abdominal, distensión abdominal, flatulencia, constipación, diarrea, tenesmo y saciedad precoz) y se le hizo, el mismo día, la prueba de LBT y una radiografía de abdomen simple en posición supina para estimar el GVS. La prueba de LBT fue positiva en 54.8% de los pacientes con IBS y 32% del grupo control (P = 0.067). El GVS fue significativamente mayor en el grupo de sujetos con la prueba LBT positiva que en el grupo con la prueba negativa (P = 0.02). El GVS también fue significativamente mayor en los grupos IBS y otras formas de FBD que en el grupo control (P < 0.01). La severidad de flatulencia (P = 0.02) y la frecuencia de distensión abdominal (P = 0.02) fue significativamente mayor en el grupo de sujetos con la prueba LBT positiva  que en aquellos con la prueba negativa. El GVS mostró una correlación positiva aunque baja con la severidad y frecuencia de distensión abdominal, flatulencia, dolor abdominal, constipación y tenesmo (P < 0.05) pero no con diarrea y saciedad precoz.

En conclusión, este estudio muestra que hay una asociación entre la magnitud del volumen de gas intestinal (GVS), los síntomas relacionados a gas y una prueba de aire espirado con lactulosa (LBT) positiva en sujetos con Síndrome de Intestino Irritable (IBS) y otras formas de desorden intestinal funcional (FBD), sugiriendo anormalidades en la producción y/o dinámica del gas intestinal en la patogénesis de los desordenes intestinales funcionales. Muy interesante.

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(11-34) Una fórmula láctea con alto contenido de proteínas afecta el desarrollo postnatal de la flora intestinal, aumenta la permeabilidad intestinal y altera la función inmune según un estudio experimental

Utilizando lechones de una camada de animales de laboratorio, un grupo de  investigadores franceses llevaron a cabo un estudio experimental para averiguar si la alimentación con fórmulas lácteas que tienen un contenido proteico más alto que la leche de la madre podrían modificar el desarrollo de la microbiota intestinal, la barrera intestinal y las funciones inmunes con consecuencias a largo plazo. Los lechones recién nacidos recibieron calostro materno los dos primeros días y luego fueron separados de sus madres y  alimentados desde el día 3 hasta el día 28 con una fórmula de contenido proteico equivalente al de la leche de cerda (Grupo NP) o con una fórmula que contenía aproximadamente 40% más de proteínas que la otra fórmula (Grupo HP). De los 29 días en adelante todos los animales fueron destetados y alimentados con una misma dieta sólida estándar hasta 160 días de edad. Se midió diariamente la ingesta oral y se pesó a los animales periódicamente hasta el final del estudio. En el periodo neonatal, se midió la concentración en el contenido ileal de bacterias aeróbicas y anaeróbicas, se evaluó la función de la barrera epitelial midiendo la translocación bacteriana y la permeabilidad a sondas pequeñas (FD4) y macromoléculas (HRP-B), se evaluó el desarrollo del tejido linfoide asociado al intestino (GALT) y se midió la concentración de haptoglobina e IgG séricos a los 2, 7 y 28 días. En el periodo pos neonatal, a los 160 días, se midió nuevamente la función de la barrera intestinal y la sensibilidad del íleon a productos bacterianos como LPS. La
ingesta calórica diaria promedio fue similar en ambos grupos, sin embargo, la ganancia de peso diaria fue significativamente mayor en el grupo HP desde el día 16 hasta el día 28. Esta diferencia desapareció en el periodo pos-destete. En el día 7, durante el periodo de alimentación con fórmula, el grupo HP mostró una implantación más acelerada de la microbiota en el íleon, con concentraciones más altas de bacterias y alteración de la función de la barrera epitelial con una mayor permeabilidad a sondas pequeñas y grandes aunque no hubo diferencia entre ambos grupos en la translocación bacteriana. Los día 7 y 28 estaba incrementada la infiltración de células T y reducidos los niveles de IL-1β y NF-κB en los lechones del grupo HP. El nivel plasmático de haptoglobina también tendió a estar reducido en el día 7. Más adelante, en el día 160, la secreción de citoquinas pro-inflamatorias en respuesta a dosis altas de LPS estaba reducida en el grupo HP en comparación con el grupo NP. En conclusión,
el principal hallazgo de este estudio fue que la alimentación de lechones con una formula láctea con alto contenido de proteínas en el periodo neonatal reduce la respuesta inflamatoria ileal a productos bacterianos como LPS en la vida adulta de estos animales. Esta respuesta alterada fue una continuación de los cambios observados en el periodo neonatal en cuanto al perfil del desarrollo de la microbiota intestinal y la función de la barrera y del sistema inmune. Los autores especulan que esta menor respuesta inflamatoria podría tener consecuencia negativas cuando en condiciones reales el intestino necesita montar una respuesta más vigorosa en presencia de bacterias patógenas. (ref)

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(11-32) La composición de la microbiota intestinal afecta la permeabilidad de la mucosa intestinal y podría tomar parte en la patogénesis de la enfermedad celiaca en sus etapas tempranas, según un estudio experimental

Con la finalidad de averiguar si la presencia de bacterias en el intestino tienen o no que ver en la patogénesis del proceso inflamatorio crónico de la enfermedad celiaca,
investigadores de República Checa y España hicieron un estudio experimental que evaluó la integridad de la mucosa intestinal cuando ésta se expone a proteínas de gluten de trigo (gliadinas) en presencia de bacterias. Los cambios en la integridad de la mucosa intestinal se evaluaron en ratas endogámicas Wistar-AVN criadas en asepsia completa desde su nacimiento. Asas intestinales de estos animales se expusieron en combinaciones diversas a fragmentos de gliadina, interferón gamma (IFN-γ, una citoquina proinflamatoria reconocida como agente disparador de enfermedad celiaca) y bacterias  intestinales patógenas (Escherichia coli o Shigella, aisladas de pacientes con enfermedad celiaca) o de la flora normal (bifidobacterias, aisladas de niños sanos). Se examinó la histología intestinal con microscopía de luz, microscopía electrónica de barrido e inmunofluorescencia. Se midió la translocación de gliadina, producción de citoquinas y adherencia in vitro de bacterias en células epiteliales IEC-6 de rata. Se encontró que fragmentos de gliadina, sólo o junto con IFN-γ, disminuyó significativamente la población de células caliciformes (goblet cells) en el intestino delgado, siendo este efecto más pronunciado en presencia de E. coli (cepa CLB2) y Shigella (cepa CBD8). La combinación Shigella CBD8–IFN-γ indujo la secreción de mucina más alta y la lesión más severa de las uniones intercelulares y, consecuentemente, la translocación de fragmentos de gliadina hacia la lámina propia. Shigella CBD8 y E. coli CBL2 se adhirieron firmemente a las células epiteliales IEC-6. El número de células caliciformes se incrementó cuando el intestino se incubó simultáneamente en  Bifidobacterium bifidum (IATA-ES2) con gliadina, IFN-γ y una enterobacteria patógena. B. bifidum también incrementó la producción de factores quimotácticos e inhibidores de metaloproteinasas, que contribuyen en la protección de la mucosa intestinal. Estos resultados sugieren que la composición de la microbiota intestinal y la presencia o ausencia de bacterias específicas pueden jugar un rol en la patogénesis de la enfermedad celiaca. (ref)