- La enfermedad causada por Clostridium difficile está aumentando en incidencia y severidad y se está haciendo más refractaria al tratamiento convencional, debido posiblemente a la emergencia de cepas más virulentas como la cepa BI/NAP1 recientemente descrita (ref) (ref) (ref) (ref). La infección primaria por C. difficile se trata usualmente con metronidazol (250 mg 4 veces al día o 500 mg 3 veces al día por 10–14 días, por vía oral) o vancomicina (125 mg 4 veces al día por 10–14 días, por vía oral) y descontinuando el antibiótico supuestamente causal, siempre que esto sea posible (ref). De 15% a 35% de pacientes tratados que experimentan una mejoría inicial, presentan recurrencia de los síntomas 7-14 días después de terminar el tratamiento; hasta 65% de estos pacientes desarrollan a la larga un patrón recurrente o crónico de la enfermedad (ref) (ref). El tratamiento de la primera recurrencia se puede hacer con el mismo medicamento con el cual hubo una buena respuesta en el primer episodio ya que no hay evidencia que el desarrollo de resistencia sea la razón de la recurrencia (ref). Para los casos con falla terapéutica, una alternativa es utilizar dosis altas de vancomicina (administrada en pulsos o reduciendo progresivamente la dosis, para minimizar los efectos colaterales) que parece funcionar mejor que metronidazol (ref). En las formas recurrentes, sin embargo, la tasa de complicaciones serias como íleo o megacolon tóxico aumenta considerablemente con cada recurrencia (ref).
- Este panorama de resultados pobres con los tratamientos actuales para esta
enfermedad así como la presentación de situaciones especiales en las que no se puede utilizar la vía oral para administrar el tratamiento, ha motivado la búsqueda
de tratamientos alternativos o complementarios. El hecho que la recurrencia
ocurra después de un tiempo relativamente corto (7 a 14 días) sugiere que se
trata de recaída (a partir de esporas de C. difficile que quedan en el tracto gastrointestinal) más que de reinfección (por ambientes contaminados o insuficiente higiene). La falla del huésped para montar una respuesta adecuada con anticuerpos tipo IgM o IgG contra la toxina A del C. difficile, una función defensiva que decae con la edad, es uno de los factores que posiblemente contribuyen a la recurrencia de la infección (ref). Es posible también que el tratamiento con metronidazol o vancomicina alteren la función protectora de la flora colónica normal estableciendo un círculo vicioso que hace al paciente más vulnerable a la recurrencia. - El tratamiento concomitante y/o complementario con probióticos es una alternativa razonable y prometedora aunque la evidencia acerca de su eficacia y seguridad es todavía muy limitada. Un metanálisis de 25 ensayos clínicos encontró que tres tipos de probióticos (Saccharomyces boulardii, Lactobacillus rhamnosus GG y una mezcla de L. acidophilus y B. bifidum) reducen significativamente el desarrollo de diarrea asociada a antibióticos (ref); el análisis de otros seis ensayos clínicos, de los cuales dos habían utilizado S. boulardii y los otros cuatro una variedad de otro tipo de probióticos, mostró que sólo S. boulardii, administrado por cuatro semanas, fue efectivo para reducir la recurrencia de enfermedad por C. difficile tratada inicialmente con metronidazol o vancomicina (ref). En otra revisión sistemática enfocada en ensayos clínicos diseñados para evaluar la eficacia de los probióticos en la prevención o tratamiento de la diarrea asociada a C. difficile, se resalta la heterogeneidad de los estudios en el probiótico elegido, la dosis utilizada y el criterio para diagnosticar la enfermedad que hace muy difícil sacar conclusiones válidas, indicando los autores que hacen falta estudios mejor diseñados y con mayor tamaño muestral antes de recomendar el uso rutinario de probióticos para prevenir o tratar esta infección (ref).
- El trasplante fecal (llamado también eufemísticamente trasplante de microbiota
intestinal o bacterioterapia fecal) es un procedimiento terapéutico que consiste en administrar una suspensión líquida de heces de un donante sano a un individuo enfermo con el propósito de restablecer su microbiota intestinal, cuando la alteración de esta microbiota es la causa de su enfermedad. La suspensión se
administra en forma de enema o por sonda naso-gástrica o naso-duodenal o
mediante colonoscopía (en el colon derecho) (ref). Aunque esta terapia se ha utilizado con cierto éxito en una variedad de enfermedades gastrointestinales como síndrome de intestino irritable y enfermedad inflamatoria intestinal (ref), su principal aplicación actual es en el tratamiento de la infección severa y recurrente por C. difficile, cuando fracasa el tratamiento estándar (ref) (ref). Es un
procedimiento sencillo, de bajo costo y altamente efectivo que erradica la
infección y restablece la microbiota normal. El primer trasplante fecal en la
historia de la medicina moderna se hizo en 1958 en el tratamiento de colitis
pseudomembranosa fulminante (ref). Pese al notable éxito conseguido en los casos tratados con esta técnica –92% de curación (ref)–, el reducido número de pacientes trasplantados hasta la fecha (poco más de 300 casos en diferentes centros del mundo) se debe posiblemente a temores sobre su seguridad y prejuicios sobre su aceptabilidad. Tres revisiones sistemáticas publicadas
este año sobre esta terapia resaltan su elevado índice curativo (especialmente
en casos más graves y complicados) y la casi ausencia de eventos adversos,
auque señalan asimismo la necesidad de más estudios, mejor diseñados ya que su efectividad depende de la vía de administración, la cantidad de solución
administrada, las características del donante y el tipo de tratamiento utilizado antes del trasplante(ref) (ref) (ref). En un editorial publicado también este año, Brandt LJ y col. proponen que el trasplante fecal sea “elevado lo antes posible a tratamiento de primera línea en pacientes con infección severa y deteriorante por C. difficile y sus complicaciones” (ref).
(11-31) STEC puede presentarse clínicamente como gastroenteritis inespecífica similar a la gastroenteritis viral según un estudio en Canadá
Durante tres años consecutivos (2006, 2007 y 2008), el Laboratorio de Salud Pública de la Provincia de Alberta, Edmonton, Canadá recibió 2,702 muestras fecales de pacientes con diagnóstico clínico de gastroenteritis aguda viral que fueron enviadas primariamente para identificar el virus intestinal causal. El laboratorio decidió buscar en estas muestras, además, los marcadores genéticos de toxina Shiga 1 y toxina Shiga 2 mediante PCR en tiempo real a partir de muestras enriquecidos en caldos nutritivos. Las muestras provenían de la provincia de Alberta, Yukón, the Norwest Territories y Nunavut, Canadá y fueron colectadas entre mayo y septiembre de cada año. Un total de 38 muestras (1.4%) fueron positivas para los genes de toxina Shiga. Del total de muestras positivas, 15 pudieron ser cultivadas y serotipadas siendo los serotipos identificados O157:H7, O26:HNM, O26:H11, O103:H25, O21:H19 y O145:HNM, todos ellos reconocidos como cepas asociadas a brotes y Síndrome Hemolítico Urémico. Los
autores resaltan la importancia de examinar las muestras fecales de pacientes con diarrea buscando todos los posibles agentes etiológicos independientemente del cuadro clínico para no perder la opción de diagnosticar la presencia de microorganismos emergentes como Escherichia coli productor de toxina Shiga (STEC). (ref) (link1) (link2) (link3) (link4)
(11-29) La causa de la epidemia de SHU en Alemania es una Escherichia coli supertóxica enteramente nueva: un EaggEC-STEC híbrido que produce toxina Shiga 2
1. Según el European Centre for Disease Control, del 2 de mayo 2011 al 12 de junio 2011, se han registrado 809 casos de Síndrome Hemolítico Urémico (SHU) y 2474 casos de infección por STEC sin SHU en 13 países europeos siendo la gran mayoría de Alemania. El numero de fallecidos asciende a 35, 23 con SHU y 12 con infección por STEC sin SHU. La gran mayoría de casos son adultos y casi 2/3 mujeres lo que contrasta con el patrón conocido de SHU por STEC que ocurre predominantemente en niños menores de cinco años (ref).
2. Los estudios de laboratorio indican que la bacteria causante de esta epidemia es un STEC del serogrupo O104:H4 cuyo genoma ha sido completamente secuenciado mostrando que se trata de una variedad nueva de E. coli que carece del factor de adherencia eae, es resistente a múltiples antibióticos, produce toxina Shiga 2 (y no toxina Shiga 1) y tiene un 93% de similitud con una cepa de E. coli enteroagregativa (EaggEC) altamente virulenta aislada en Africa Central el 2002 (ref).
3. Se ha descartado completamente que la fuente de esta epidemia provenga de España como originalmente se pensó; las investigaciones epidemiológicas apuntan a una granja de cultivos orgánicos del norte de Alemania como el posible origen. Varios restaurantes del norte de Alemania donde muchos casos adquirieron la infección se abastecen en esta granja de germinados de varios vegetales como soya, frejol verde, alfalfa y arugula por lo que se cree este sea el vehículo principal de transmisión de esta epidemia (ref).
(11-28) La vacuna monovalente contra rotavirus no mostró eficacia protectora suficiente durante un brote de gastroenteritis por rotavirus G2P[4] en Australia
Durante un extenso brote de gastroenteritis aguda en Australia central causado por rotavirus del genotipo G2P[4] el año 2008 (dos años después de otro brote en la misma zona causado por rotavirus del genotipo G9P[8] que mostró la efectividad de la vacuna anti-rotavirus monovalente G1P[8] que había sido introducida en ese país a principios del 2006) un equipo de investigadores del Charles Darwin University, Melbourne, Australia, tuvieron la oportunidad nuevamente de evaluar la efectividad de esta vacuna contra genotipos no incluidos en la vacuna. Usando un modelo caso-control anidado de
cuatro controles por caso, los datos clínicos de 41 niños con diagnóstico confirmado de gastroenteritis por rotavirus (35 correspondieron al genotipo 2) fueron comparados con un grupo control apareado por edad. La variable principal de comparación fue la tasa de hospitalización por severidad de la enfermedad. Diecinueve (46%) de los 41 casos habían recibido las dos dosis de la vacuna antes de enfermar, comparado con 87 (53%) de los 164 controles. La efectividad de la vacuna (2 dosis vs ninguna dosis) para evitar la hospitalización por enfermedad severa se estimó en 19% (odds ratio, 0.81; 95% CI, 0.32-2.05). Un análisis secundario de efectividad de la vacuna en el grupo de menores de 1 año de edad mostró eficacia protectora de 85% contra enfermedad complicada con acidosis (odds ratio, 0.15; 95% CI, 0.03-0.84). Los autores concluyen que en este brote de gastroenteritis por rotavirus no encontraron evidencia de
protección global de la vacuna monovalente contra la necesidad de hospitalización excepto en lactantes pequeños severamente enfermos. (ref)
(11-27) Cuál es la probabilidad de encontrar la bacteria mediante cultivo en infección por STEC si la muestra fecal es tomada cuando ya se instaló el Síndrome Hemolítico Urémico?
[Nota del Editor: Una especialista del INS Perú nos hizo esta pregunta ahora que se está montando un sistema de vigilancia de infección por STEC en previsión a que la devastadora epidemia de SHU-STEC que está ocurriendo actualmente en Alemania (ver más arriba Novedad # 25) se propague hasta nuestro país. Entre 1980 y 1983, el Prof. M.A. Karmali del Hospital for Sick Children, Toronto hizo el primer estudio que asoció el SHU a infección por STEC – lo hallado en ese estudio responde a esta pregunta]
Muestras fecales de 40 niños con Síndrome Hemolítico Urémico (SHU) idiopático y 40 niños controles clínicamente sanos, de edades similares, seleccionados al azar (excepto por 17 que fueron casos de infección por Campylobacter de un estudio anterior que no desarrollaron SHU y cuyas muestras fecales se tenían preservadas en congelación) fueron estudiadas para determinar la presencia de Escherichia coli productora de toxina Shiga (STEC) y/o toxina Shiga libre. La presencia de STEC se determinó mediante cultivo confirmado con prueba de citotoxicidad en un sistema de células Vero del sobrenadante de un filtrado de las bacterias aisladas. La presencia de
toxina Shiga libre se determinó mediante el mismo sistema de células Vero pero de la muestra fecal directa sin cultivo. La muestra fecal de los pacientes con SHU se tomó en promedio 10.6 días (rango tres a 28 días; mediana de 8 días) después del inicio de la enfermedad diarreica prodrómica. De las 40 muestras fecales de pacientes con SHU 24 (60%) fueron positivas: nueve tanto por cultivo como por el ensayo de toxina Shiga libre, 12 únicamente por el ensayo de toxina Shiga libre y tres únicamente por cultivo aunque la muestra no alcanzó para el ensayo de toxina Shiga libre. Todas las muestras del grupo control dieron negativo por cualquiera de los dos métodos. En conclusión, en este estudio se muestra que es posible encontrar hasta en 60% de los casos la bacteria (STEC) o la toxina Shiga libre aún muchos días después de iniciada la diarrea que precede al SHU, aunque es más probable encontrar la toxina Shiga libre que la
bacteria misma. (ref) (link)
(11-26) Las hospitalizaciones por gastroenteritis en adultos en USA está en incremento y norovirus es el principal responsable
Investigadores del CDC analizaron una base de datos representativa de todo Estados Unidos de registros de alta de hospitales durante 1996-2007 y calcularon la tasa anual de altas por gastroenteritis y la frecuencia de rotavirus y norovirus como agente etiológico según edad. Se encontró un incremento de 50% o más en la frecuencia de altas por gastroenteritis en adultos de 18 años o más entre 1996 y 2007. Aunque el
porcentaje de altas sin diagnostico etiológico especificado fue de 69%, se estimó en 71,000 las altas anuales promedio debido a norovirus con picos de hasta 110,000 hospitalizaciones por año en épocas de epidemia. Se estimó en US$493 millones el costo anual de las hospitalizaciones por norovirus. El número de hospitalizaciones por rotavirus en pacientes de 5 años o más se estimó en 24,000 por año. Los autores concluyen que la frecuencia de hospitalizaciones por gastroenteritis en adultos en USA está en incremento y que norovirus debe considerarse rutinariamente como la causa principal de estas hospitalizaciones.(ref)
(11-12) Leucocitos fecales en niños con diarrea por Escherichia coli
Se examinaron y compararon 1,474 muestras fecales de niños menores de 2 años que participaron de un estudio de cohorte en Lima, Perú, 935 de las cuales correspondieron a episodios de diarrea y 539 a controles sanos. El propósito fue determinar la presencia y cantidad de leucocitos fecales asociado a infección con algún tipo de Escherichia coli productora de diarrea (ECD) con o sin diarrea. Las muestras se cultivaron y se aislaron las bacterias entéricas patógenas comunes. Se utilizó multiplex RT-PCR para identificar los aislamientos de ECD. Se examinaron extendidos fecales coloreados con azul de metileno para identificar los leucocitos mediante microscopía por un observador independiente. Se examinó la presencia de lactoferrina fecal. Leucocitos fecales a > 10 x campo de gran aumento (cga) estuvieron presentes en 11.8% y 1.1% de las muestras correspondientes a episodios de diarrea y controles sanos, respectivamente (p < 0.001). La frecuencia de aislamiento de ECD fue similar en las muestras de episodios de diarrea como en los controles sanos. De las muestras fecales positivas para ECD como patógeno único, se encontraron leucocitos fecales (> 10 x cga) en 8.5% (18/212) de las muestras con diarrea y en 1.3% (2/157) de las muestras sin diarrea (p < 0,01). De las 99 muestras con diarrea positivas para ECD, 95% fueron positivas para lactoferrina fecal. Ajustando para la presencia de sangre en las heces, edad, sexo, desnutrición y lactancia materna, los aislamientos de E. coli enterotoxigénico, como germen único, estuvo fuertemente asociado con la presencia de leucocitos fecales (< 10 x cga) con un OR de 4.1 (intervalo de confianza al 95%: 1.08 a 15.51, p < 0.05). Los autores concluyen que la infección por ECD está claramente asociada a una respuesta inflamatoria aunque leve, durante una infección sintomática. (ref)
(11-1) Norovirus, una causa importante de diarrea del viajero
El Dr. Herbert DuPont y su equipo del Baylor College of Medicine, Houston, Texas examinó la prevalencia e importancia de la infección por norovirus en tres cohortes de viajeros internacionales que viajaron respectivamente a México, Guatemala e India y adquirieron diarrea (ref). Norovirus se identificó en 10.2% de 571 viajeros con diarrea quedando como segunda causa más frecuente después de Escherichia coli productora de diarrea [Nota del editor: Este grupo comprende ETEC, EAggEC, EPEC, STEC y EIEC]. La prevalencia de infección por norovirus en los viajeros varió significativamente de una región geográfica a otra siendo de 3.8% en los que viajaron a México, 11.9% en los que viajaron a India y 17.0% en los que viajaron a Guatemala. Los autores concluyen que norovirus es un agente etiológico importante de diarrea del viajero en múltiples regiones del mundo.