La característica distintiva de la fibrosis quística es la infección e inflamación crónica de los pulmones con episodios de exacerbación aguda de los síntomas respiratorios. Las exacerbaciones pulmonares son el evento clínico más importante en el curso de la enfermedad porque disminuyen la calidad de vida de los pacientes y deterioran progresivamente la función pulmonar (ref) (ref) (ref). No se conoce completamente porqué ocurre o qué precipita la exacerbación pulmonar en la fibrosis quística (ref). Aunque en la mayoría de casos la exacerbación pulmonar es provocada por bacterias característicamente asociadas a esta enfermedad como Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae y Stenotrophomonas maltophilia, el agente etiológico puede ser no bacteriano o una bacteria no cultivable (ref). Las exacerbaciones pulmonares se tratan actualmente con antibióticos de amplio espectro, intensificación de la terapia de desobstrucción de las vías respiratorias y frecuentemente hospitalización para estabilizar la función pulmonar (ref).
Buscando una alternativa terapéutica para las exacerbaciones pulmonares en pacientes con fibrosis quística, un grupo de investigadores del Centro Regionale per la Fibrosi Cistica del Dipartimento di Pediatria di Sapienza – Università di Roma decidieron ver cuál sería el efecto de administrar un probiótico por vía oral sobre la frecuencia y severidad de las exacerbaciones pulmonares. Eligieron Lactobacillus reuteri y una cohorte de pacientes con fibrosis quística que se atienden en este centro especializado de Italia (ref).
El estudio
Pacientes con fibrosis quística que reunían los criterios clínicos de elegibilidad y que aceptaron participar en el estudio fueron asignados aleatoriamente para recibir L. reuteri (30 pacientes), 5 gotas por día (10 unidades formadoras de colonias) (grupo LR) o placebo (31 pacientes) (grupo placebo) por 6 meses. Durante ese tiempo, los investigadores midieron el número de episodios de exacerbaciones pulmonares, el número de veces que fue necesario hospitalizar por una exacerbación pulmonar y el número de infecciones gastrointestinales y de las vías aéreas superiores que ocurrieron en los pacientes participantes. Se midió el volumen máximo espirado en el primer segundo de una espiración forzada (VEF1), el nivel de calprotectina fecal y un perfil de citoquinas (en esputo inducido y plasma), al comienzo y final del estudio. La edad promedio (± S.D.) de los pacientes al ingreso al estudio fue 19.1 ± 7.3 años (grupo LR) y 17.2 ± 6.3 años (grupo placebo) y no hubo diferencias significativas entre los grupos en edad, género, prevalencia de la mutación DF508, el valor de VEF1 al inicio y el tiempo transcurrido desde la primera colonización con P. aeruginosa. Todos los pacientes fueron tratados de acuerdo a los estándares y recomendaciones de la Cystic Fibrosis Foundation (1994), de manera que la única diferencia entre los grupos fue si recibían el probiótico o el placebo. El estudio fue un doble-ciego.
Los resultados
El riesgo de exacerbaciones pulmonares se redujo significativamente en los pacientes que recibieron L. reuteri comparado con los que recibieron placebo (p < 0.01; OR: 0.06 [95% CI: 0-0.40]; NNT: 3 [95% CI: 2-7]). El número de infecciones de las vías respiratorias altas (mayormente otitis media) se redujo en el grupo LR en comparación con el grupo placebo (p < 0.05; OR: 0.14 [95% CI: 0-0.96]; NNT: 6 [95% CI: 3-102]). No hubo diferencia estadísticamente significativa, sin embargo, en el número y promedio de permanencia en el hospital por exacerbaciones pulmonares entre los dos grupos. Tampoco hubo diferencia entre los grupos en el número de infecciones gastrointestinales.
Mi comentario
Otros dos estudios previos también con probióticos, uno con Lactobacillus GG (ref) y otro con una mezcla de 5 bacterias probióticas (2 especies de Bifidobacterium y 3 especies de Lactobacillus) (ref) muestran lo mismo: Lactobacillus administrados por vía oral profilácticamente reducen la frecuencia y severidad de las exacerbaciones pulmonares que los pacientes con fibrosis quística padecen periódicamente. Creo que esta es una buena noticia para los pacientes con fibrosis quística.
Cuál sería el mecanismo de acción de los probióticos para reducir las exacerbaciones pulmonares en la fibrosis quística? Cómo así un probiótico que se toma por vía oral, que coloniza el intestino y ejerce su acción allí puede tener un efecto a distancia, en las vías respiratorias? El resultado de varios estudios sugiere que la inflamación pulmonar y la inflamación intestinal están de alguna manera relacionadas entre sí. Veamos.
Estudios con humanos (ref) y en animales de experimentación (ref) (ref) muestran que probióticos como Lactobacillus GG modulan la respuesta inmune para arriba (up-regulation) o para abajo (down-regulation), según sea necesario responder ante un estímulo. Lactobacillus GG promueve una microbiota intestinal más estable, más balanceada y funcionalmente más eficiente (ref) y mejora la integridad y función de la barrea intestinal, disminuyendo su permeabilidad (ref) (ref). Sea por este mecanismo o por competencia por nutrientes comunes, los probióticos previenen la diarrea infecciosa nosocomial (ref), la diarrea asociada a antibióticos (ref) y la diarrea que adquieren los niños que acuden a guarderías infantiles (ref).
La fibrosis quística es en realidad una enfermedad sistémica porque compromete no solo el pulmón y páncreas sino también el intestino. Inflamación intestinal de carácter crónico en un intestino morfológicamente normal es un hallazgo frecuente en fibrosis quística (ref) (ref). Este estado inflamatorio está posiblemente asociado a alteraciones de la microbiota intestinal ya que mejora con la administración de probióticos (ref) (ref). En pacientes con insuficiencia pancreática exocrina, la permeabilidad intestinal está alterada (ref) y es común el intestino delgado contaminado (ref). La exposición masiva a antibióticos que ocurre en el intento de controlar las exacerbaciones pulmonares en la fibrosis quística, afecta la diversidad y funcionalidad metabólica de la microbiota intestinal y conduce a un estado de disbiosis, como se ha demostrado con técnicas de caracterización molecular de la microbiota intestinal de pacientes con fibrosis quística en comparación con la de sus hermanos sanos (ref). Se ha postulado que la microbiota intestinal y la microbiota respiratoria están íntimamente vinculadas en la fibrosis quística (ref), en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (ref) y en la enfermedad intestinal inflamatoria crónica (ref). Interesantemente, una investigación más reciente ha demostrado que la composición de la microbiota intestinal en pacientes con fibrosis quística es significativamente diferente dependiendo de la variante genética de cada paciente: los pacientes con la mutación DF508 tienen una disbiosis más marcada, con abundancia de especies potencialmente más dañinas como Escherichia coli y Eubacterium biforme (ref).
Visto en su conjunto, es alentador saber que los probióticos (al menos, algunos de ellos) pueden ser útiles para modular la respuesta inmune en las enfermedades que cursan con inflamación crónica de tejidos mucosos. Se han hecho notables progresos para entender cómo funciona la respuesta inmune en estos tejidos y cómo se puede mejorar y modular esta respuesta con probióticos (ref). En ese sentido, el estudio de los italianos que reseñamos aquí, es sin duda una importante adición a la terapia de la fibrosis quística.
Exámenes que se hacen en GastroLab, relevantes a este artículo:
- Test de cloro en sudor (iontoforesis con pilocarpina)
- Elastasa-1 fecal (ELISA)
- Esteatocrito ácido y Sudan III
Muy interesante el comentario de la relación entre la microbiota intestinal y la influencia inmunológica en la exacerbación del cuadro respiratorio , muy bien sintetizado por el Dr. Eduardo Salazar.
Interesante, Que pasaría si reciben leche materna, que también contiene bacillus reuteri, y la leche de madre peruana tiene alto contenido.