Norovirus se excreta en forma prolongada

Una persona, niño o adulto, con diarrea y vómitos por norovirus puede excretar en las heces partículas del virus en cantidades considerables por varias semanas después que los síntomas se resolvieron. Este periodo de excreción asintomática del norovirus puede durar dos a tres semanas, pudiendo ser aún más prolongado si el paciente está inmunosuprimido, tiene cáncer o alguna otra forma de debilitamiento general. Por otro lado, en las infecciones gastrointestinales, no sólo las causadas por norovirus, una persona sana, con su sistema inmune intacto, puede adquirir la infección, no hacer síntomas y sin embargo excretar el microorganismo en las heces.

La excreción fecal asintomática de un agente infeccioso del aparato gastrointestinal no es exclusivo del norovirus. Otros enteropatógenos (virus, bacterias o parásitos) hacen lo mismo. A qué se debe esto? Bueno, algunas veces depende de factores del huésped (la persona con la infección) y otras a las características del microbio. En realidad, el que una persona haga o no síntomas de una infección que ha adquirido depende de: 1) La fortaleza de su sistema inmune, 2) La memoria de su sistema inmune, resultante de contactos anteriores con el mismo patógeno, 3) La cantidad de microorganismo ingerido al momento de adquirir la infección (la cantidad ingerida  puede ser suficiente para causar excreción pero no síntomas) y 4) de variantes genéticas del microorganismo que da origen a cepas con mayor o menor virulencia. En cuanto a porqué continúa la excreción del agente infeccioso mucho tiempo después que los síntomas de la enfermedad se han resuelto, no hay una explicación clara pero ilustra la noción que en las infecciones en general, el periodo de manifestación de síntomas es sólo una parte de todo el proceso infeccioso que comprende además la fase pre-sintomática (incubación) y la post-sintomática (convalecencia).

Cuáles son las implicaciones de la excreción asintomática de un microrganismo infeccioso gastrointestinal transmisible? Primero, se favorece la diseminación de la infección a huéspedes nuevos sin advertencia alguna. La transmisión es por contaminación fecal-oral, que no es otra cosa que el traslado del microorganismo de la materia fecal a la boca, sea directamente o por medio de agua o alimentos. Segundo, se hace más difícil el control de la transmisión en situaciones de brote epidémico que pueden ocurrir en cruceros, establecimientos educativos, centros recreacionales o restaurantes. En la infección con síntomas uno tiende a adoptar por lo menos algunas medidas, como lavarse las manos, a fin de evitar el contagio. Si no hay síntomas, sencillamente no hay aviso.

Otra implicación tiene que ver con los exámenes que se hacen para el diagnóstico etiológico de la enfermedad diarreica. Ahora que se utilizan con mayor frecuencia los métodos moleculares para detectar enteropatógenos, especialmente en plataformas de detección múltiple como el sistema FilmArray®, no es infrecuente ver infecciones mixtas con 2 o más patógenos detectados. Por un lado, estos sistemas son notoriamente más sensibles que los basados en detección de antígenos, simplemente porque el límite de detección (el nivel mínimo de partículas presentes en la muestra por debajo del cual la prueba no las detecta) es mayor para antígenos que para secuencias genéticas. Por ejemplo, la sensibilidad de la detección de norovirus en muestras fecales con ELISA (que detecta un antígeno específico del virus) es de 78.6%, mientras que con PCR (que detecta una secuencia específica del RNA del virus) la sensibilidad se eleva a 94.5%. Si el reporte de resultados de una PCR múltiple como el Panel Gastrointestinal de FilmArray® indica que se han detectado dos o más enteropatógenos queda en manos del médico interpretar el significado clínico de este resultado. Puede ser real que haya una infección mixta, por más de un enteropatógeno. No hay una razón válida para negar esta posibilidad a priori. Pero, si el cuadro clínico no concuerda con el hallazgo de alguno de los patógenos identificados por el panel, habrá que considerar que ese patógeno podría ser el rezago de una infección anterior que ocurrió semanas atrás. Como siempre, un examen de laboratorio, por más bueno que sea, no exime al médico de la necesidad de hacer un buen diagnóstico clínico.

Referencias

Marques Mendanha de Oliveira D et al. Monitoring of Calicivirus among day-care children: evidence of asymptomatic viral excretion and first report of GI.7 Norovirus and GI.3 Sapovirus in Brazil. J Med Virol 2014; 86:1569-75. PubMed 24123103

O’Ryan ML et al. Symptomatic and asymptomatic rotavirus and norovirus infections during infancy in a Chilean birth cohort. Pediatr Infect Dis J 2009; 28:879-84. PubMed 19672213

Aoki Y et al. Duration of norovirus excretion and the longitudinal course of viral load in norovirus-infected elderly patients. J Hosp Infect 2010; 75:42-6. PubMed 20304524

Frange P et al. Prevalence and clinical impact of norovirus fecal shedding in children with inherited immune deficiencies. J Infect Dis 2012; 206:1269-74. PubMed 22872736

Ludwig A et al. Quantitative detection of norovirus excretion in pediatric patients with cancer and prolonged gastroenteritis and shedding of norovirus. J Med Virol 2008; 80:1461-7. PubMed 18551595  .

Levine MM et al. Factors that explain excretion of enteric pathogens by persons without diarrhea. Clin Infect Dis 2012; 55 Suppl 4:S303-11. PubMed 23169942

Castriciano S et al. Comparison of the RIDASCREEN norovirus enzyme immunoassay to IDEIA NLV GI/GII by testing stools also assayed by RT-PCR and electron microscopy. J Virol Methods 2007; 141:216-9. PubMed 17208311

H Henke-Gendo C et al. New real-time PCR detects prolonged norovirus excretion in highly immunosuppressed patients and children. J Clin Microbiol 2009; 47:2855-62. PubMed 19625473

Diagnóstico Molecular Rápido y Completo de Enfermedades Infecciosas (primera parte)

FilmArray 3Es una maravilla. GastroLab lo tiene. Es simplemente genial. Tecnología de punta ingeniosamente simplificada para hacer el diagnóstico etiológico, rápido e integral, de infecciones del sistema nervioso central, gastrointestinales, respiratorias y de la sangre. Obtienes la muestra, sacas la bolsa FilmArray® de su envase sellado al vacío. Colocas la bolsa en la estación de carga de bolsas. En el extremo azul de la bolsa cargas la solución hidratante para rehidratar los reactivos liofilizados que están en el accesorio de la bolsa. Sacas el vial de inyección de muestra, le agregas una solución buffer y enseguida una pequeña alícuota de la muestra. Cargas la solución buffer con la muestra en el extremo rojo de la bolsa. Insertas la bolsa en una ranura del equipo que hace el PCR (reacción en cadena de la polimerasa). Escaneas el código de barras de la bolsa para cargar los datos del paciente. Le das START al equipo y voilà.

FilmArray pouchTodo esto te ha tomado menos de 5 minutos. Al equipo le tomará apenas 60 minutos para hacer sucesivamente la purificación del ácido nucleico, una transcripción inversa, dos PCR anidados y el análisis de fusión del ADN (Acido desoxirribonucleico). A los 60 minutos la máquina te presenta el resultado en la pantalla, lo imprimes y se lo mandas al médico que lo solicitó. En un abrir y cerrar de ojos el sistema FilmArray® puede identificar 22 patógenos en muestras fecales (13 bacterias, 5 virus y 4 parásitos), 20 patógenos en muestras de nasofaringe (3 bacterias, 17 virus), 24 patógenos (19 bacterias y 4 hongos) y tres genes de resistencia en muestras de hemocultivo y 14 patógenos (6 bacterias, 7 virus y 1 hongo) en líquido cefalorraquídeo.

Este sistema de PCR múltiple de formato rápido y cerrado es probablemente una de las innovaciones más importantes de este siglo en el campo de las enfermedades infecciosas. Con este sistema (así como con otros sistemas similares que han salido en los últimos 2 años), el diagnóstico de la causa de una infección se puede tener muy rápidamente, con una precisión cercana al 100%. Beneficios? Múltiples: 1) Ya no tienes que adivinar (literalmente, eso hacemos cuando vemos un paciente con una infección severa) qué agente etiológico es el causante…lo sabrás pocas horas después de enviar la muestra; 2) Puedes indicar el tratamiento antimicrobiano que corresponde para el agente etiológico que se ha identificado…el mismo día que empiezas el tratamiento; 3) Si el paciente está hospitalizado su estancia será más corta porque se iniciará más temprano el tratamiento más efectivo, con la consiguiente reducción de costos hospitalarios; 4) Tendremos mejores resultados de sobrevivencia y recuperación más pronta en infecciones severas, que con los métodos convencionales; 5) Podremos tener un mejor control de las infecciones intrahospitalarias porque se podrán detectar rápidamente pacientes con patógenos que requieren aislamiento; 6) El tratamiento específico y la reducción de sobre prescripción antimicrobiana ayudará a disminuir el desarrollo de resistencia antibiótica, un objetivo muy importante para la salud pública; 6) Se podrá detectar rápidamente brotes de enfermedades infecciosas de rápida diseminación como la influenza o el norovirus.

FilmArray GL 1El sistema FilmArray® fue aprobado por el FDA hace sólo 2 años (2014), la Clínica Mayo lo tiene desde el año pasado (2015), GastroLab ha adquirido el sistema este año y lo ha puesto a disposición de los médicos y sus pacientes desde mayo 2016. Estamos muy orgullosos de contribuir con el desarrollo y la modernización de la práctica de la medicina en el Perú. Creemos que este será el nuevo estándar para manejar las infecciones serias que ponen en riesgo la vida de nuestros pacientes y que tendrá un gran impacto tanto en la salud pública como en la individual.

Referencias

  1. MacVane SH, Hurst JM, Boger MS, Gnann JW Jr. Impact of a rapid multiplex polymerase chain reaction blood culture identification technology on outcomes in patients with vancomycin-resistant Enterococcal bacteremia, Infectious Diseases, 2016. May 19:1-6. PubMed 27196015
  2. Rappo U, Schuetz AN, Jenkins SG, Calfee DP, et al. Impact of Early Detection of Respiratory Viruses by Multiplex PCR on Clinical Outcomes in Adult Patients. J Clin Microbiol. 2016. May 25. PubMed 27225406
  3. Salimnia H, Fairfax MR, Lephart PR, Schreckenberger P, et al. Evaluation of the FilmArray Blood Culture Identification Panel: Results of a Multicenter Controlled Trial. J Clin Microbiol. 2016. 54(3):687-98. PubMed 26739158
  4. Leber AL, Everhart K, Balada-Llasat JM, Cullison J, et al. Multicenter Evaluation of the BioFire FilmArray Meningitis Encephalitis Panel for the Detection of Bacteria, Viruses and Yeast in Cerebrospinal Fluid Specimens. J Clin Microbiol. 2016. Jun 22. PubMed 27335149
  5. Spina A, Kerr KG, Cormican M, Barbut F, et al. Spectrum of enteropathogens detected by the FilmArray GI Panel in a multicentre study of community-acquired gastroenteritis. Clin Microbiol Infect. 2015. 21:719-28. PubMed 25908431

Suprimir el ácido gástrico no es del todo inocuo

supresores de acido copyLos padres de los niños a quienes trato con supresores de la acidez gástrica (generalmente por reflujo gastroesofágico severo o persistente) me suelen preguntar qué efectos adversos pueden tener estos medicamentos, cuando se enteran que el tratamiento planeado podría durar entre 6 y 12 semanas.

No obstante estos medicamentos tienen un perfil de seguridad bastante aceptable, esto es lo que se sabe sobre las consecuencias adversas potenciales de la supresión prolongada del ácido gástrico:

  1. La inhibición de la producción de ácido gástrico con fármacos como los antagonistas de receptor H2 (p. ej., ranitidina) o los inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol) puede incrementar el riesgo de adquirir gastroenteritis aguda (Freeman R et al, 2015) y neumonía adquirida en la comunidad (Lambert AA et al, 2015), aunque sobre esta posible asociación sigue habiendo controversia (Estbom L et al, 2015)
  2. En prematuros tratados con supresores de ácido gástrico se incrementa el riesgo de infecciones (Terrin G et al, 2012) y enterocolitis necrosante (More K et al, 2013)
  3. La incidencia de infección por Clostridium difficile, adquirido en el hospital o en la comunidad, es mayor en los que toman medicamentos que suprimen el ácido del estómago, sean adultos (Imhann F et al, 2015) o niños (Freedberg DE et al, 2015), aunque esta posible asociación también sigue en controversia (Novack L et al, 2014)
  4. En adultos, deficiencia de vitamina B12 (Lam JR et al, 2013) y fractura de cadera (Zhou B et al, 2015) ocurre con más frecuencia entre los que toman crónicamente supresores del ácido gástrico
  5. En pacientes con gastritis por Helicobacter pylori, no tratada o inadvertida, la supresión del ácido del estómago puede acelerar el desarrollo de gastritis atrófica (Ko Y et al, 2015) por lo que es recomendable llevar a cabo alguna prueba para detectar si hay H. pylori en el estómago (y tratarlo) antes de iniciar el tratamiento de largo plazo con algún supresor de ácido del estómago

Como con cualquier otro medicamento, la mejor protección contra estos efectos colaterales de los supresores del ácido gástrico es el uso racional de estos medicamentos, es decir, prescribirlos sólo cuando son realmente necesarios y a la menor dosis posible que resulte efectiva para controlar los síntomas, sin pretender una supresión total de la acidez.

Campylobacter es sensible in vitro a azitromicina pero no responde bien in vivo

Recirculación enterohepáticaHace poco vi un niño con diarrea con sangre que estaba recibiendo azitromicina, indicado por su médico tras un cultivo de heces positivo a Campylobacter. Había completado los tres días de tratamiento indicados pero seguía con mucho dolor abdominal, diarreas con sangre y un poco de fiebre. Le tomamos un nuevo cultivo de heces y le hicimos una prueba rápida para antígeno fecal de Campylobacter por ELISA. Tres horas después el laboratorio me informó que la prueba rápida salió positiva y le indiqué al niño eritromicina etilsuccinato a razón de 50 mg/kg/día, dividido en tres tomas diarias por cinco días. Al segundo día de tratamiento ya no hacía fiebre y tenía muy poco dolor abdominal; seguía con heces sueltas pero sin sangre. Al tercer día el laboratorio informó que el cultivo de heces salió positivo a Campylobacter y que la cepa era sensible tanto a azitromicina como eritromicina. Al quinto día el niño estaba haciendo deposiciones normales. Cinco días después de terminar el tratamiento le tomamos un cultivo de heces que tres días después fue informado como negativo. Porqué esta diferencia de eficacia entre dos antibióticos de la misma familia (macrólidos) frente a una bacteria sensible a ambos in vitro? Mi teoría es que azitromicina se absorbe casi completamente a nivel del duodeno e ileon (Luke DR et al, 1997) y, aunque se excreta principalmente por las vías biliares al igual que eritromicina, eritromicina hace un proceso de recirculación entero-hepática similar al descrito para los ácidos biliares (Salazar-Lindo E et al, 1986), que no lo hace azitromicina. El resultado es que el nivel luminal de antibiótico en el colon, donde está el Campylobacter, formando abscesos en las criptas, es significativamente mayor con eritromicina que con azitromicina.

PERLAS: 005 – H. pylori tratamiento triple niños

H pyloriCómo es el esquema del tratamiento triple para erradicar Helicobacter pylori en niños? Si el niño pesa 40 kilos o más, la dosis del tratamiento triple es igual que para un adulto: amoxicilina 1,000 mg BID + claritromicina (o metronidazol) 500 mg BID + lansoprazol 30 mg BID, por 14 días. Si pesa menos de 40 kilos la dosis de amoxicilina es 25 mg/kg BID + claritromicina (o metronidazol) 7.5 mg/kg BID + lansoprazol 0.5 mg/kg BID, por 14 días. Al terminar los 14 días de tratamiento triple, se recomienda continuar con la dosis nocturna de lansoprazol por 20 días más. Terminado esto, esperar 4 semanas y hacer la prueba de antígeno fecal o la prueba de urea en aliento con 13C para verificar la erradicación de la bacteria. La eficacia del tratamiento triple para erradicación de la infección por H. pylori es de 80-95%. El tratamiento triple con claritromicina puede ser menos efectivo en niños, por la mayor prevalencia de resistencia a este antibiótico que a metronidazol a esta edad. Los pacientes que son negativos para H. pylori un mes después de terminar la terapia usualmente permanecen negativos durante un periodo prolongado de seguimiento. Aunque muchos antibióticos son activos contra H. pylori in vitro, el tratamiento de erradicación con un solo antibiótico es ineficaz.

Gottrand F, et al. Omeprazole combined with amoxicillin and clarithromycin in the eradication of Helicobacter pylori in children with gastritis: A prospective randomized double-blind trial. J Pediatr 2001; 139:664-8 (PubMed 11713443).

Khurana R, et al.  Meta-analysis: Helicobacter pylori eradication treatment efficacy in children. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25:523-36 (PubMed 17305754).

Rimbara E, et al. Optimal therapy for Helicobacter pylori infections. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011; 8:79-88 (PubMed 21293508).

Añadido: 06.01.2015

PERLAS: 001 – Giardiasis – Diagnóstico

Giardia 4Cuál es el mejor método diagnóstico para detectar Giardia en heces? Con el examen microscópico convencional, si se examina una sola muestra (y el paciente tiene Giardia) la posibilidad de encontrarlo es 79%, con dos muestras 92%, con 3 muestras 100%.  Esta diferencia se debe a que la Giardia, como muchos otros parásitos, se excreta en las heces en forma intermitente; el muestreo seriado aumenta la sensibilidad de la prueba. Sin embargo, ELISA detecta aún más casos de Giardia (y de Cryptosporidium) que la microscopía. Por cada 5 casos que salen positivos para Giardia por microscopía y ELISA, hay otros 4 que salen positivos sólo por ELISA siendo negativos por microscopía, aún con tres muestras. ELISA es un método más sensible que la microscopía para diagnosticar Giardia. Esto se debe a varias razones: 1) ELISA detecta un antígeno específico de Giardia mediante anticuerpos monoclonales– el parásito entero puede estar destruido y no ser visible al microscopio pero el antígeno queda intacto y es detectable; 2) Para que el parásito entero sea visible en el microscopio se necesita que esté en una cantidad mínima crítica por gramo de heces – en una muestra con Giardia hay cuantitativamente más antígeno que parásito entero y es más probable detectar el antígeno que el parásito entero; 3) Desde la recolección de la muestra hasta su llegada al laboratorio y procesamiento, el antígeno se preserva mejor que el parásito entero.

Referencias

Staat MA et al.  Intestinal parasite screening in internationally adopted children: importance of multiple stool specimens. Pediatrics 2011;128:e613-22 (PubMed 21824880).

Polage CR et al. Physician use of parasite tests in the United States from 1997 to 2006 and in a Utah Cryptosporidium outbreak in 2007. J Clin Microbiol 2011;49:591-6 (PubMed  21106798).

Marshall MM et al. Waterborne protozoan pathogens. Clin Microbiol Rev 1997;10:67-85 (PubMed 8993859).

Añadido: 11.11.2014

(13-80) Más sobre la relación entre influenza y diarrea aguda

influenzaLa reciente pandemia de influenza A/H1N1 que emergió en México a principios del 2009 estimuló la adopción de medidas a gran escala para prevenir su transmisión: vacunación masiva contra el virus de la influenza, restricciones en servicios de transporte masivo y viajes no esenciales, cierre de colegios y otros lugares públicos y una campaña masiva de lavado de manos. Si bien la vacuna contra el virus influenza es posiblemente la medida preventiva específica más efectiva (ref), el lavado de manos también sirve para prevenir la transmisión indirecta ya que los dedos de las manos se contaminan al contacto con gotas del moco respiratorio que expulsa el enfermo al toser o estornudar (ref). Continue reading “(13-80) Más sobre la relación entre influenza y diarrea aguda”

(13-78) Cólera en México – ex Caribe

mexico-4Las autoridades sanitarias de México han anunciado que se ha detectado un nuevo brote de cólera  en el país, 10 años después del último caso (ref). Hasta el 4 de octubre 2013 se han contado 79 casos y un fallecido en este nuevo brote. La mayoría de casos (77) son del estado de Hidalgo, una región cercana al litoral del Golfo de México. Aparentemente, se trataría de la misma cepa de V. cholerae que está circulando en Haití, Dominicana y Cuba. La cepa del Caribe es un V. cholerae O1 El Tor que fue introducida en Haiti en octubre 2010 procedente de Nepal (ref). Esta cepa es parecida a la que causó la epidemia de 1991 que empezó en Perú y se extendió al resto de las Américas, pero fabrica una toxina de cólera mucho más potente, similar a la toxina de cólera de la cepa clásica (ref). Guatemala y Nicaragua se han declarado en estado de alerta y están extremando las medidas de vigilancia epidemiológica en previsión a que la epidemia se expanda a través de sus fronteras.

(13-76) Cólera en Chile y Venezuela – ex Cuba

CóleraTres adultos, uno en Chile y dos en Venezuela, que regresaban de sus vacaciones en Cuba fueron diagnosticados de cólera y hospitalizados recientemente (ref). El diagnóstico en los tres casos se confirmó por cultivo. En Chile, las autoridades sanitarias informaron que han intensificado las medidas de prevención aunque no han indicado cuáles excepto que han procedido a tomar muestras de la planta de tratamiento de aguas residuales del Aeropuerto Internacional de Pudahuel para buscar el V. cholerae. Aún no se conocen los resultados. El paciente, un hombre de 53 años ya fue dado de alta y se encuentra bien. La información sobre los casos en Venezuela fue proporcionada por la Sociedad Venezolana de Salud Pública. Se trata de una pareja de esposos que fueron hospitalizados por vómitos y diarrea severa con deshidratación poco después de regresar de Cuba. Se confirmó el diagnóstico de cólera al día siguiente de la hospitalización. Aparentemente todavía están hospitalizados. Continue reading “(13-76) Cólera en Chile y Venezuela – ex Cuba”

(13-75) Brote de Cyclospora en el medio oeste de Estados Unidos

CyclosporaDesde mediados de junio hasta el 13 de julio 2013 se han reportado al menos 60 casos confirmados de diarrea causada por Cyclospora en el estado de Iowa, Estados Unidos. Igualmente, en Nebraska, un estado contiguo a Iowa, se han reportado al menos 35 casos similares en el mismo periodo, la mayoría en el Condado Douglas que está en el límite entre ambos estados (ref) (ref). Las autoridades sanitarias de ambos estados no han identificado todavía la fuente de esta epidemia pero están preocupadas porque el número de casos identificados se ha duplicado en menos de una semana, aunque no necesariamente por casos nuevos o muy recientes (casi todos los casos empezaron su enfermedad en junio). La investigación epidemiológica se ha dificultado porque la mayoría de personas acuden por atención médica muchos días después del inicio de los síntomas, lo que hace más difícil trazar la posible fuente común. Continue reading “(13-75) Brote de Cyclospora en el medio oeste de Estados Unidos”